201316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív béta,gamma-telítetlen alkohol származékok előállítására
HU 201316 B A találmány tárgya eljárás optikailag aktiv ß,ytelítetlen alkoholszármazékok előállítására. Ismeretes, hogy optikailag aktív, ß.y-telitetlen alkoholok, amelyek (IV) általános képletében R3 jelentése halogéna-fenil-dihalogén-fenil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, R4 jelentése 1,2,4- triazol-l-il-csoport, (III) általános képletű Drokirális ketonok redukciójával nyerhetők - R3 és R4 jelentése a fenti -, fungicidek, növénynövekedésszabályozók és herbicidek hatóanyagaként alkalmazhatók. Ilyen vegyületek például az l-(2,4- diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-p entén-3-ol, l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)- 4,4-dimetil-l-pentén-3-ol és az l-cikIohexil-2- (l,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-ol (124771/1980, 100547/1979 és a 111477/1980 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentések /Kokai/). Az is ismert tény, hogy aktivitás szempontjából jelentős különbség van az optikai izomerek között, és például az előbb említett l-(2,4-diklór-fcnil)-2- (l,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-ol és 1- (4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-lpentén-3-ol esetén a (-)-izomer erősebb fungicid aktivitással, míg a ( + )-izomer erősebb növénynövekedésszabályozó aktivitással és herbicid aktivitással rendelkezik (99575/1982 és 106669/1982 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentések /Kokai/). Szükség volt tehát arra, hogy legyen olyan módszer, amellyel a felhasználási célnak megfelelően a (-)vagy a (+ )-izomer állítható elő, éspedig iparilag jó hatásfokkal. A szokásosan alkalmazott, a ketonok karbonilcsoportját alkoholokká történő redukálására használt szerek között számos lítium-alumínium-hidrid és nátrium-bór-hidrid tartalmú reagens fordul elő. Ezek alkalmazásával azonban optikailag inaktív, azaz racém vegyület kapható. Amennyiben ezeket a reagenseket olyan ketonok redukciójára használjuk, amelyek telítetlen kötést is tartalmaznak, például a,ß-konjugält telítetlen ketonok, a karbonilcsoporton kívül könnyen redukálódik a telítetlen kötés is, és emellett a kettőskötéssel kapcsolatos szférikus konfiguráció izomerizációja is bekövetkezhet. Ketonok borán-komplexszer, mint aszimmetrikus redukáló ágenssel végzett redukciójára példa az acetofenon optikailag aktív fenetilamin-boránkomplexszel végzett redukciója [Broch és munkatársai, J.Oíg.Chem. 37,2347 (1972)], ez a redukció azonban nagyon alacsony optikai kitermelést ad. Az (A) képletű borán-komplexet ismertetik T.Mancilla és munkatársai, Tetrahedron Letters, 23,1561 (1980), ez a borán-komplex azonban racemát, így nem alkalmazható optikailag aktív alkoholok előállítására, amint azt a találmányunkban javasoljuk. Kiterjedt kísérleteket végeztünk optikailag aktív, ß,y-telitetlen alkoholok előállítására prokirális ketonok aszimmetrikus redukciójával. Kísérleteink során úgy találtuk, hogy ha az (I) általános képletű vegyületet használjuk, a karbonilcsoport szelektíven redukálódik, és a kettős kötéssel kapcsolatos szférikus izomerizálódást erősen háttérbe lehet szorítani, így a kívánt optikailag aktív alkohol jó kitermeléssel nyerhető. 1 A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű optikailag aktív amino-alkoholt - ahol R1 jelentése arilcsoport, R2 jelentése alkilcsoport, és a * jel aszimmetrikus szénatomot jelöl - egy sav sójával, majd egy fém-bórhidriddel reagáltatunk, és a terméket hidrolizáljuk. A (II) általános képletű optikailag aktív aminoalkohol esetén R1 naftilcsoport vagy fenoxicsoporttal egyszeresen vagy 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen adott estben helyettesített fenilcsoport, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A (II) általános képletű optikailag aktív aminoalkoholokat aktív amino-alkohol izomerek racém elegyének optikai rezolválásával lehet előállítani. Az aktív amino-alkoholok racém izomerelegye előállítható például W.H.Harting és munkatársai által J.Am.Chem.Soc.53 4149-4160 (1931) helyen ismertetett módon. A (II) általános képletű optikailag aktív aminoalkoholok savval alkotott sója lehet például ásványi savval képzett só (pl. hidroklorid, szulfát, nitrát, foszfát), karbonsavval alkotott só (pl. acetát), szerves szulfonát (pl. p-toluol-szulfonát), stb. Ezeket a sókat közvetlenül a felhasználás előtt, vagy in situ a reakcióelegyben, az optikailag aktív amino-alkoholból és a savból állíthatjuk elő. Az említett fém-bór-hidrid lehet például nátrium-bór-hidrid, kálium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid, cink-bór-hidrid, stb. A találmány szerinti eljárásban megfelelő, ha a könnyen hozzáférhető nátrium-bór-hidridet használjuk. Az eljárásban a fém-bór-hidrid mólaránya az optikailag aktív amino-alkoholra vonatkoztatva 0,7:1 - 2:1, előnyösen 0,7:1 és 1,3:1 között van. Az eljárásban bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban. Ilyen lehet például aromás szénhidrogén (pl. benzol, toluol, xilol, klór-benzol), halogénezett szénhidrogén (pl. metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, kloroform, szén-tetraklorid), vagy ezek elegye. A fém-bór-hidrid oldására használhatunk például dimetil-szulfoxidot, diglimet, dimetil-formamidot, l,3-dimetil-2- imidazolidinont vagy ezek elegyét. A reakciót -78 °C és 100 °C, előny8sen -40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót általában inert gázatmoszférában, például nitrogénben vagy argonban hajtjuk végre. A reakció befejezése után a kívánt vegyületet úgy nyerjük ki, hogy a reakcióclegyhez vizet adva hidrolízist végzünk. A vizes hidrolízis lehet semleges vagy bázikus hidrolizis, az utóbbi esetben vizes nátrium-hidroxidot alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet ebben a lépésben 0 és 60 °C, előnyösen 0 és 30 °C közötti. Az előbb említett módszer mellett a kívánt vegyületet T. Mancilla és munkatársai módszerével is kinyerhetjük [Tetrahedron Letters, 23, 1561 (1980)], amelynek során borán-szulfid komplexet alkalmazunk. A kívánt vegyületet ilyenkor szokásos módszerrel, például oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. Az így előállított borán komplexet (III) általános képletű prokirális ketonok redukciójára használ-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
