201314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid típusú proteáz inhibitorok előállítására
HU 201314 B izocianát-felesleget alkalmazunk a reakció befejeződésének elősegítésére: 1 mól benzamid-szármatatva eredményezi a keresett terméket. A reakció végén a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk és a kivált terméket szűrjük és tisztítjuk. A benzimidazol-nitrogén alkilezését 1 mól, a benzimidazol-csoportot tartalmazó vegyület és kb. 5-6 mól alkilezőszer alkalmazásával végezzük. Ezenkívül az alkilezés során 1-4 egyenértéknyi bázist alkalmazunk 1 mól kiindulási reagensre vonatkoztatva. Ilyen bázis pl. az alkálifém-alkoxid és - karbonát. Az oldószerek, a reakcióidők és a hőmérsékletek az alkilezési reakció esetében kb. ugyanazok, mint a megfelelő acilezési reakció esetében. Mint az előzőekben erre utaltunk, a biológiailag aktív vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Ilyen sók azok, amelyek az alkalmazott dózisokban nem toxikusak. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók közé tartoznak pl. a következők: hidrogénklorid, hidrogénbromid, hidrogénjodid, szulfát, hidrogénszulfát, foszfát, savas foszfát, acetát, laktát, maleát, mezilát, fumarát, citrát, savas citrát, tartarát, hidrogén-tartarát, szukcinát, glikonát és szacharát. A savaddíciós sók, előállítására szokásos módszereket alkalmazhatunk. A plazmin, egy szerin proteáz, enzim, amely a vérben található, a plazminogén-aktivátornak a plazminogén proenzimre kifejtett hatása eredményeként keletkezik. A plazmin jelentős szerepet játszik a kapilláris véráramlásban és a fibrin oldódásában. Ha azonban ez az enzim abnormálisán magas mennyiségekben van jelen, hemorrágiás tüneteket okoz. Ilyen esetekben rendkívül fontos egy antiplazmin anyag alkalmazása. A találmány szerinti vegyületek rendelkeznek ilyen antiplazmin-aktivitással, amely könnyen meghatározható H-Zimmerman et al. módszerével (Proc.NatlAcad.Sci. 75, 750,1978). A találmány szerinti vegyületek antiplazmin szerekként orálisan vagy parenterálisan adagolhatók be. A beteg kényelme szempontjából előnyben részesítjük az előbbi beviteli utat. Általában ezeket az antiplazmin-vegyületeket orálisan rendszerint a kb. 6 mg - kb. 400 mg/testtömeg-kg/nap dózistartományba eső mennyiségben, parenterális bevitel esetén pedig a kb. 1 mg - kb. 200 mg/testtömegkg/nap mennyiségben adagoljuk. Változások természetesen lehetségesek attól függően, hogy milyen a kezelendő beteg állapota és milyen a bevitt konkrét vegyület. Megjegyezzük, hogy ezek a vegyületek bármelyik, előbbiekben jelzett beviteli mód mellett gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal kombinálva vihetők be, és az ilyen bevitel történhet mind egyszeres, mind többszörös dózisban.' A találmány szerinti új vegyületek orálisan számos különböző adagolási forma alakjában vihető be. így különböző, gyógyászati szempontból elfogadható közömbös vivőanyagokkal kikészíthetők tabletta, kapszula, pirula, ostyátok, kandiszcukor, por, spray, vizes szuszpenzió, elixir, szirup, stb. 3 alakban. Az ilyen vivőanyagok közé tartoznak a szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem-toxikus szerves oldószerek stb. Ezenkívül az ilyen orális gyógyszerkészítmények megfelelően édesíthetők és/vagy ízesíthetők különböző, olyan típusú anyagokkal, amelyeket ilyen célokra általában alkalmaznak. A találmány szerinti vegyületek általában az ilyen orális adagolási alakban kb. 0,5% - kb. 90% (tömeg) koncentrációban vannak jelen - a készítmény teljes mennyiségére vonatkoztatva. Ezek a mennyiségek elégségesek az előállítani kívánt egység-adagok előállításához. Orális bevitel céljából olyan tablettákat alkalmazhatunk, amelyek különböző kötőanyagokat (nátrium-citrát, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát stb.), valamint különböző, a szétesést elősegítő szereket - pl. keményítőt és előnyösen burgonya - és tápióka-keményítőt -, alginsavat és egyes komplex szilikátokat tartalmaznak, olyan kötőanyagokkal együtt, amilyen a polivinil-pirrolidon, szacharóz, zselatin és akácmézga. Tablettázási célokra ezenkívül gyakran nagyon hasznosak a kenőanyagok, pl. a magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és a talkum. Hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók töltőanyagként is lágy és kemény töltött zselatin kapszulákban. Ilyen vonatkozásban ugyancsak kitüntetett anyag pl. a laktóz (tejcukor), valamint a nagymolekula tömegű polietilén-glikolok. Ha orális bevitel céljából vizes szuszpenziók és/vagy elixirek előállítása kívánatos, a lényeges aktív komponens kombinálható különböző édesítőszerekkel vagy ízanyagokkal, színzőanyagokkal vagy festékekkel és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendálószerekkel is, olyan hígítókkal együtt, amilyen a víz, etanol, propilén-glikol, glicerin és ezek különböző hasonló kombinációi. A következő példákkal kívánjuk a találmányt szemléltetni, de ezek nem értelmezhetők akként, hogy korlátozzák a találmányt. 1. példa 4-Guanidino-N-(pirazin-2-il)-benzamid-hidro klorid 1,84 g (19,2 mmól) 2-amino-pirazint, 3,0 g (9,6 mmól) 4-guanidino-benzoesav-N-hidroxi-szukcinimid-észtert és 300 mg hidrokinont 25 ml N-metil- 2-pirrolidonban sötében, közömbös atmoszférában 170 °C-on tartunk 7 órán át. A lehűtött reakcióelegyet 300 ml metanollal hígítjuk, majd 3 ml piridint adunk hozzá és 50 g (H + alakú) CG50 ioncserélő gyantával kezeljük. Az oldatot dekantáljuk és további 25 g gyantát adunk hozzá. Az oldatot ismét dekantáljuk és további 25 g gyantát adagolunk. A gyanta-frakciókat felvisszük egy oszlopra, olyan sorrendben, hogy az utolsó gyanta-frakció legyen az első, amelyet beviszünk, és az első - az utolsó. Az oszlopot 2 liter metanollal, majd 0,02N sósavat tartalmazó metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szilárd anyaggá töményítjük be. A maradékot metanolban oldjuk és az oldott anyagot dietil-éterrel kicsapjuk. A terméket szűrjük, izopropanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés 232 mg; o.p. 278-280 °C. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
