201314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid típusú proteáz inhibitorok előállítására

HU 201314 B

5

6

2. példa

Az 1. példa szerinti eljárást alkalmazva (kivéve, bői kiindulva a következő (I) általános képletű veha másként tüntetjük fel) és a megfelelő reagensekgyületeket állítjuk elő, hidroklorid alakban:

HÉT

Reakció

idő

hőfok

°C

Hidrokinon

0.p.,°C

benzimidazol-2-il

7 óra

170

+

265-266

5-N02-benzimidazol-2-il

+

235-237

pirimidin-2-il

72 óra

110-178-1803

6-Cl-pirazin-2-il

72 óra

110-273 (boml.)

2,6-(CH3)2-pirimidin-120 óra

110b-238 (boml.)a-4-il

4-fenil-tiazol-2-il

5 óra

110

—

250-252

l,3-4-tiadiazol-2-il

5 perc

170-318-320

3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il

3 óra

170

—

308-3103

aTisztítás oszlopkromatográfiával, 18:5:1 térf,/térf./térf. kloroform:metanol:ecetsav elegy alkalmazásával b01dószer: dimetil-formamid

4. példa

4-Guanidino-N-(kinol-8-il)-benzamid

(HÉT = 8-kinolil)

200 mg (0,92 mmól) 4-guanidino-benzoesav-hidroklorid és 190 mg (0,93 mmól) bisz(trimetil-szililacetamid) keverékét 20 ml száraz tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt forraljuk, oldat képződéséig, majd az oldatot szobahőméréskletre hűtjük. 380 mg (1,86 mmól) tionilkloridot adagolunk és a reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük. 670 mg

30

tétjük. A reakcióelegyhez 2 ml vizet adagolunk és a szilárd anyagot szűrjük, majd 60 ml metanol és 120 ml kloroform elegyében oldjuk. A keresett terméket dietil-éter hozzáadásával csapjuk ki. Kitermelés 153 mg; o.p. 271-273 °C.

5. példa

A 4. példa szerinti eljárást alkalmazva (kivéve, ha másként tüntetjük fel) és a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával a következő (I) általános

(4,64 mmól) 8-amino-kinolint adagolunk 5 ml tetrahidrofuránban és az elegyet 30 percen át kever-35

képletű termékeket állítjuk elő:

HÉT

Amin/sav

egyenérték

Reakció

idő

O.p.

hőfok °C °C

5-metil-izoxazol-3-il

6:1

30 perc

25

242-244

5-klór-piridin-2-il

6:1

16 óra

25

255-260

5-CF3-l,3,4-tiadiazol-2-il

4-fenil-5-etoxi-karbonil-7:1

21 óra

25

326-328

-tiazol-2-il

5-(p-N02-fenil-szulfonil)-7:1

24 óra

25

180-185-tiazol-2-il

5:1

2 óra

100

285a (boml.)

tiazol-2-il

5:1

30 perc

25

175 (boml.)

4,5-diciano-imidazol-2-il

5:1

14 órab

25

211-215

5-klór-benzoxazol-2-il

5:1

30 perc

25

205-210

4-bivenilil-tiazol-2-il

5:1

48 órac

25

286-288

indazol-5-il

5:1

48 órac

25

285 (boml.)

kinolin-3-il

6:1

30 perc

25

282-285

5-benzoil-benzimidazol-2-il

5,6-dimetil-benzimidazol-5:1

24 órad

25

235-240-2-il

5:1

24 órad

25

233-237

2-etoxikarbonil-indol-5-il

6:1

10 perc

25

2103 (boml.)

aTisztítás oszlopkromatográfiával 18:5:1 térf./térf./térf. kloroform:metanol:ecetsav alkalmazásával b01dószer 1:5 térfVtérf. N-metil-pirrolidon-2:tetrahidrofurán c01dószer 1:2 d01dószer 1:4