201314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid típusú proteáz inhibitorok előállítására
HU 201314 B A találmány tárgya eljárás új benzamid vegyületek és közelebbről az N-heterociklusos-4-guanil-alkil-benzamidok előállítására, amelyek proteáz-inhibitorként alkalmazhatók. Ezek a vegyületek proteáz-inhibitorként, különösen antiplazmin anyagokként használhatók fel. A 4,563,527 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a furán-, benzofurán- és tiofénkarbonsav amidino-naftil-észtereinek egy csoportját ismerteti proteáz-inhibitorként. A 4,732,916 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 4- guanil-metü-benzamid-származékok egy csoportját mutatja be fekélyellenes szerek hatóanyagaként. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik - e képletben HÉT jelentése pirimid-2-il-, dimetil-pirimid-4- il-, tiazol-2-il-, 4-fenil-tiazol-2-il-, 4-fenil-5-karbetoxi-tiazol-2-il-, 4-bifenilil-tiazol-2-il-, pirazin-2-il-, 6-klór-pirazin-2-il-, kinol-8-il-, 6-meto»-kinol-8-il, kinol-3-il-, l,3,4-tiadizaol-2-il-, 3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il-, 5-trifluor-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 5- metil-izoxazol-3-il-, 5-klór-pirid-2-il-, 4,5-dicianoimidazol-2-il-, 5-klór-benzoxazol-2-il-, imdazol-5- il-2-karbetoxi-indol-5-il- vagy egy (A) általános képletű benzimidazol-2-il-csoport, ahol X jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, Y jelentése hidrogénatom, metil-, benzoil-, nitro-csoport vagy klór-, fluor- vagy brómatom és R2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, fenetil-, fenacil-, N-(l-3 szénatomos)-alkilkarbamoil-metil-, N,N-di-(l-3 szénatomos)-alkilkarbamoil-metil-, N-(l-3 szénatomos)-alkil-karbamoil-, 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-metil- vagy N-(p-kllór-benzi]-)-karbamoil-metil-csoportproteáz-inhibitorok és különösen szerin proteáz inhibitorok, és antiplazmin vagy antitrombin szerekként alkalmazhatók. Kitüntetett az a vegyület-csoport, amelyekben HÉT jelentése pirazin-2-il-, pirimid-2-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-, kinol-8-U-, tiazol-2-il- vagy indazol-5- il-csoport. A kitüntetett vegyületek egy másik csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben HÉT jelentése (A) általános képletű benzimidazol-2-il-csoport és ebben X jelentése hidrogénatom. Különösen kitüntetettek ezen a csoporton belül azok a vegyületek, amelyekben Y és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom; ha Y 5-nitro-csoportot jelent és R2 jelentése hidrogénatom; Y jelentése 5-klóratom és R2 jelentése hidrogénatom vagy Y jelentése hidrogénatom és R2 jelentése N,N-dietil-karbamoil-metil-csoport. Az itt használt értelemben az „1-3 szénatomos alkil kifejezés 1-3 szénatomos alkil-csoportokra vonatkozik. Hasonló értelemben definiáljuk az alkoxi- stb. csoportokat. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, amino-csoportot tartalmazó heterociklusos vegyületet egy benzoesav-származékkal reagáltatjuk, amelynek karboxil-csoportját aktiváljuk. Az aktivált sav lehet egy savhalogenid, egy aktív észter vagy egy vegyes anhidrid. A kitüntetett acilezőszer vagy az N-hidroxi-borostyánkősav-észter 1 vagy a savklorid. A kapcsolási reakciót úgy végezhetjük, hogy 1 mól megfelelő benzoesav-N-hidroxi-borostyánkősav-észtert 1-2 mól megfelelő amino-heterocikusos vegyülettel és kb. 0,01 mól hidrokinonnal reagáltatunk a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy N-metil-2-pirrolidonban. A reakcióelegyet kb. 1-36 órán át sötében melegítjük; a reakció hőmérséklete 20-180 °C. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet metanollal hígítjuk, szükség esetén szűrjük és a szűrletet felvisszük egy ioncserélő gyanta - pl. a GC 50 (Aldrich Chemical Co., Inc.) - protonált alakjára, pH 5-6 értéken. A gyanta-termék komplexet ezután egy oszlopba töltjük be és megfelelő mennyiségű metanollal, vízzel, dimetil-szulfoxiddal, dimetil-formamiddal vagy acetonitrillel ill. ezek elegyeivel mossuk a visszamaradt, nem-reagált amino-heterociklusos vegyület teljes eltávolítására. A terméket úgy tesszük szabaddá a gyantával alkotott komplexből, hogy az oszlopot 0,1-0,01 mólos sav-oldattal (pl. sósav, hidrogénbromid, metánszulfonsav, tejsav vagy ecetsav olyan oldószerekkel képezett oldatával, amilyen a víz, metanol vagy acetonitril) eluáljuk. A raosófolyadékokat egyesítjük és betöményítjük. A terméket, amely a savas mosóvízben a sav sójaként van jelen, az oldat betöményítésével csapjuk ki és szűréssel különítjük el. A további tisztítás átkristályosítással történhet oldószerekből, pl. dimetil-formamidból, tetrahidrofuránból, etilacetátból, kloroformból, dimetil-szulfoxidból, N-metil-2-pirrolidonból, dietil-éterből, metanolból vagy ezek elegyeiből. Ennek az eljárásnak egy változata abból áll, hogy 1 mól 4-guanidino-benzoesav-származékot (savaddíciós só alakjában) trimetil-szilil-acetamiddal reagáltatunk, majd tionil-klorid alkalmazásával a savkloridot képezzük. A savkloridot ezután tetrahidrofuránban kétszeres mennyiségű megfelelő aminoheterociklusos vegyülettel, vagy ennek egyszeres feleslegével és egy savmegkötő anyaggal, pl. trietilaminnal kezeljük. kb. 30 perces reakcióidő után (szobahőmérsékleten) a reakcióelegyet megfelelő mennyiségű vízzel hígítjuk a termék kicsapására, amelyet az előbbiekben leírtak szerint átkristályosítunk. A találmány szerinti olyan vegyületeket, amelyekben HÉT jelentése (B) általános képletű csoport, olyan vegyületekké alakíthatjuk át, amelykeben HÉT jelentése (A) általános képletű csoport, ha R2 jelentése az előzőekben meghatározott, de hidrogénatomtól eltérő. A benzimidazol-nitrogén izocianátokkal való acilezését a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre, amilyen a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy az N-metil2-pirrolidon. A reakciót kb. szobahőmérsékleten és 30 perc - néhány óra magasabb hőmérsékleten. Ha az izocianátokat az említett vegyületekkel reagáltatjuk, a guanidino-benzamid reagens savaddíciós sóját kell alkalmaznunk annak megakadályozására, hogy a guanil-rész reakcióba lépjen az izocianáttal. Továbbá: a kitüntetett megoldás szerint 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
