201312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201312 B tét 28 ml benzaldehiddel és 30 ml dietiléterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, a képződd szuszpenziót 15 percen át hütjük és a kiváló l,3-bisz(benzilidén-amino)-imidazolium-kloridot leszűrjük. A szűrletet háromszor 40 ml dietiléterrel kirázzuk. A vizes-savas fázist jéghűtés mellett 40 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük (pH = 7). A kiváló csapadékot egyszer 100 ml kloroformmal és kétszer 20 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot melegítés közben etanolban oldjuk, majd addig adunk hozzá forró vizet, míg zavarosodás már nem lép fel. Az elegyet gyorsan leszűrjük és lehűlni hagyjuk, majd a kiváló l-(benzilidén-amino)-imidazolt egy órás jéghűtés után leszűrjük. b) Az 1 példa b) lépésében ismertetett eljárással analóg módon az l,3-bisz(benzi1idén-amino)-imidazolium-kloridból 115 °C-on olvadó l-(benzilidén-amino)-imidazolt állítunk elő. c) 8,68 g l-(benzilidén-amino)-imidazolt 50 ml vízben szuszpendálunk, majd 28 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk (pH = 1-2) és addig vetjük alá vízgőzdesztillációnak, míg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó átlátszó oldatot vákuumban 50-60 °C-on szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot dietiléterrel 0 ‘C-on kristályosítjuk. A kapott kristályokat etanolos-dietiléteres átcsapásnak vetjük alá. A kapott 1-amino-imidazol-hidroklorid 102 7 8C-on olvad. d) 0,48 g 1-amino-imidazol-hidrokloridot 30 ml etanolban szuszpendálunk, majd 0,93 g 4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcielegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő átlátszó oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml vízben felvesszük, jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7), és háromszor 30 ml metilén-kloriddal gyorsan kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék szublimálása (16 aC/1580 Pa) után l-/4-hidroxi-3,5- di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-imidazolt kapunk, op.: 171-174 °C. Kitermelés: 86%. 6. példa 0,9 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-imidazolt 10 ml jégecetben szuszpendálunk, majd 1,61 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A keletkező oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízzel elegyítjük, jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7), majd háromszor 30 ml metilén-kloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel kristályosítjuk. A terméket szűrjük és etanol-víz elegyből átcsapjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di(tercier-butil-benzil-amino/-imidazol 171-174 °C- on olvad. 7. példa 28,7 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzili-11 dén-amino/-imidazolt 500 ml metanolban oldunk, majd 96 ml 1 n sósavat és 3 g palládium-szén katalizátort adunk hozzá. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és normál nyomáson végezzük el. 2,2 liter hidrogén-felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 800 ml metilén-kloridot és 300 ml vizet adunk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal rázatva semlegesítjük (pH = 7), a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 3:1 arányú etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)benzil-amino/-imidazol 178-180 °C-on olvad. letermelés: 19,4 g (67,5%). 8. példa 1,20 g 1-amino-imidazol-hidroklorid és 2,70 g 4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzoil-klorid elegyét olajfürdőn megömlesztjük (kb. 200-210 °C-os fürdőhőmérséklet), miközben heves gázfejlődés lép fel. A szilárd maradékot 40 perc múlva forró diizopropil-éterrel elkeverjük, majd szűrjük, a szűrőn levő maradékot vízben felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és forgóbepárolón vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, melegítjük, majd az l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzoil-amino/-imidazolt melegen n-hexánnal kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, és 50 °C-on magasvákuumban szárítjuk. Op.: 245 °C (bomlás). 9. példa az l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzoiI- amino/-imidazolból a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercierbutil)-benzil-amino/-imidazolt állítunk elő. 10. példa a) 120 ml szén-diszulfid és 60,6 g diciklohexilkarbodiimid 300 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát NaCl-jég keverékkel -8 °C-ra hűtjük. Ezután 39,9 g amino-acetaldehid-dietilacetált keverés közben olyan ütemben csepegtetünk hozzá, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -5 °C fölé ne emelkedjék (kb. 1 óra). Ezután az elegyet keverés közben lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (kb. 2 óra) és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot (diciklohexil-tiokarbamid) leszűrjük, és n-hexánnal alaposan mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kiváló diciklohexil-tiokarbamidot ismét leszűrjük, és n-hexánnal mossuk. Ezt a műveletet addig ismételjük, míg bepárláskor diciklohexil-tiokarbamid már nem válik ki. A szűrletet végül teljesen oldószermentesítjük. A maradékot 1420 Pa nyomáson ledesztilláljuk (fürdőhőmérséklet 130-134 °C). Színtelen olaj alakjában 2,2-dietoxi-etil-izotiocianátot kapunk, fp.: 100 °C/1420 Pa. b) 2,5 g hidrazin-hidrátot (98-100%-os) 10 ml 96%-os etanolban oldunk. Az oldatot keverés közben 8,75 g 2,2-dietoxi-etil-izotiocianáttal cseppen-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
