201312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Hü 201312 B ként elegyítjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 40 °C fölé ne emelkedjék. A hűtés közben végzett adagolás befejeződése után az elegyet lehűtjük; a lombik tartalma teljesen megdermed. Az etanolt vákuumban 30-40 °C-on (fürdőhőmérséklet) ledesztilláljuk. A színtelen kristályos anyag alakjában visszamaradó 4-(2’,2’-dietoxi-etil)-tioszemikarbazidot (op.: 92-97 °C) további tisztítás nélkül alakíthatjuk tovább. A termék vízből átkristályosított mintája 95-97 °C-on olvad. c) 2,07 g 4-(2’,2’-dietoxi-etil)-tioszemikarbazidot 10 ml 2 n kénsavval elegyítünk, majd 15 percen át forrásban levő vízfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sárgás oldathoz kb. 40 °C-on 1,06 g benzaldehidet adunk és alaposan keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló sárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket tisztítás céljából kb. 15 ml forró vízben szuszpendáljuk, és melegítés közben annyi etanollal elegyítjük, hogy az anyag teljesen oldatba menjen. A kapott oldatot forrón szűrjük, majd lehűtjük. Sárga tűk alakjában l-(benzilidén-amino)-2-merkapto-imidazol válik ki. A termék mintáját 12 órán át 40 °C-on szárítjuk, op.: 158-161°C. d) 10,16 g l-(benzilidén-amino)-2-merkaptoimidazolt 30 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, majd 1,15 g nátrium és 70 ml vízmentes etanol oldatával elegyítjük. Ezután 7,1 g metil-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a képződő sárga oldatot térfogatának egynegyedére bepároljuk és 10 ml vizet adunk hozzá. A kiváló kristályos nyersterméket szűrjük, vízzel háromszor mossuk és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2-(metil-tio)-imidazol 95-97 °C-on olvad. e) 2,17 g l-(benzilidén-amino)-2-(metil-tio)imidazolt 50 ml vízben szuszpendálunk, majd 6 ml 2 n sósav hozzáadása után vízgőzdesztillációnak vetjük alá. A benzaldehid lehasadásának befejeződése után a képződő oldatot néhány ml-re bepároljuk, majd 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és ötször 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kristályos maradékot n-hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában l-amino-2-(metil-tio)-imidazolt kapunk, op.: 71- 73 °C (kb 50 °C-tól szublimál). f) 0,65 g l-amino-2-(metil-tio)-imidazolt 50 ml metanolban oldunk és 3 ml 2 n sósavval elegyítünk. Ezután 1,05 g 4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzaldehidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk és telített nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet háromszor 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott kristályos maradékot víz-metanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-(metil-tio)-imidazol 181-183 °C-on olvad. 13 11. példa 1,05 g l-/4-bidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-(metil-tio)-imidazolt 20 ml jégecetben oldunk, majd 30 perc alatt részletekben 0,43 g 90%-os nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml vízben felvesszük, teb'tett nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. A kapott 1-/4- hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-2-(m etil-tio)-imidazol 110-113 °C-on olvad. 12. példa a-változat 200 mg l-/-4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-2-(metil-tio)-imidazolt és 0,41 g nikkel(II)klorid-hexahidrátot 8 ml metanolban oldunk. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük, és egy óra alatt részletekben 0,7 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az adagolás befejeződése után a jégfürdőt eltávolítjuk, és a fekete reakcióelegyet további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából ismét lehűtjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk, néhány percen át keverjük, majd tömény ammóniával meglúgosítjuk. Az elegyet kovasavgélágyon átszűrjük, a szűrőlepényt metilén-kloriddal ötször mossuk. A szűrlet szerves fázisát elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kristályos maradékot metanol-víz elegyből átcsapjuk. Színtelen kristályok alakjában l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)benzil-amino/-imidazolt kapunk, op.: 171-174 °C. b-változat 600 mg l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-2-(metil-tio)-imidazolt 20 ml etanolban oldunk, majd keverés közben ötszörös tömegű etanol nedves Raney-nikkel W2 jelenlétében 2 órán át 60-70 °C-on melegítjük. A nikkelt szűréssel eltávolítjuk és kétszer 10-10 ml etanollal kifőzzük. Az egyesített alkoholos szőrieteket bepároljuk. Színtelen, 171-174 °C-on olvadó kristályok alakjában 1- /4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-imi dazol marad vissza. 13. példa 300 mg l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-imidazolt 10 csepp jégecet jelenlétében 25 ml benzolban vízfürdőn kb. 60-70 °C-ra melegítünk. Ezután 250 mg diciano-diklór-benzokinon 10 ml benzollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, és további 15 percen át melegítjük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, és a kiváló szilárd anyagot szűrjük. A szűrletet 10%-os nátrium-karbonátoldattal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist benzollal egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-imidazól 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
