201312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201312 B 1. példa a) 5 g hidroxU-amin-O-szulfonsavat 30 ml vízben okiunk, majd jéghűtés közben 3,7 g nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A kapott oldatot 3,63 g 2-metil-imidazol 15 ml vízzel képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet kb. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 13 ml 2 n sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. Ezután két spatulahelynyi aktívszenet adunk hozzá, 15 percen át keverjük, szűrjük és az átlátszó szűrletet 5 ml benzaldehiddel és 10 ml dietiléterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd jégfürdőn 15 percen át hűtjük és a kiváló szilárd anyagot szűrjük. A szűrletet a továbbiakban ismertetésre kerülő módon kezeljük. A szilárd anyag metanol-dietiléter elegyből történő átcsapása után kapott l,3-bisz(benzilidénamino)-2-metil-imidazolium-klorid 244-249 °C-on olvad. Kitermelés: 1,53 g (21%). A fenti szűrletet háromszor 15 ml dietiléterrel kirázzuk. A vizes fázist hűtés közben 9 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük (pH 7). A csapadékot leszűrjük, metanol-dietiléter elegyből átcsapjuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2-metilimidazol 122-124 °C-on olvad. Kitermelés: 0,9 g (12%). b) 3,24 g l,3-bisz(benzilizén-amino)-2-metilimidazolium-kloridot 50 ml metanolban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra (belső hőmérséklet) hűtjük, és keverés közben 2,6 g kálium-cianid 8 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük, miközben a hőmérséklet lényegesen nem emelkedhet. A metanolt 15 perc múlva lehetőleg alacsony hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat bepároljuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2-metil-imidazol 125 °C-on olvad. c) 7,4 g l-(benzilidén-amino)-2-metil-imidazolt 50 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót 25 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk (pH 1-2), majd addig vetjük alá vízgőzdesztillációnak, míg több benzaldchid már nem megy át. A visszamaradó átlátszó oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 0 °C-on dietiléterrel kristályosítjuk. A kapott kristályokat etanol-dietiléter elegyből átcsapjuk. A kapott l-amino-2-metil-imidazol-hidroldorid 139- 141 °C-on olvad. d) 5,35 g l-amino-2-metil-imidazol-hidrokIoridot 300 ml etanolban oldunk, majd 9,3 g 4-hidroxi-3,5-di-(terc-butil)-benzaldehidct adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 15 ml jegesvizet és 200 ml mtilén-kloridot adunk, keverjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH 7). A metilénkloridos fázist elválasztjuk és a vizes réteget 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük, szűrjük, a szűrőn levő maradékot 80 °C-on vákuumban szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-metil-imidazol 206-207 °C-on olvad. Kitermelés: 9,7 g (77,4%). 9 2. példa 3,13 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-metil-imidazolt 100 ml metanolban oldunk, majd 0,5 g palládium-katalizátort (5%-os, szénre felvitt) és 10 ml 1 n sósavat adunk hozzá és normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 240 ml hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml vízben felvesszük és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7). A kiváló anyagot szűrjük és 100 ml metilénkloridban felvesszük. A metilén-kloridos oldatot 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel elkeverjük, és szűrjük. A kapott nyers l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilamino/-2-metil-imidazol 181-182 °C-on olvad. Acetonitriles átkristályosítás után 182-183 °C-on olvadó tiszta terméket kapunk. Kitermelés: 1,4 g (45%). 3. példa 1,0 g l-amino-2-metil-imidazol-hidroklorid és 2,0 g 4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzoil-klorid elegyét olajfúrón 40 percen át 200-210 °C-on (fürdőhőmérséklet) hevítjük, miközben a lombik tartalma hidrogén-klorid-fejlődés közben megolvad, majd újra megszilárdul. A lombik tartalmát lehűtjük, majd 30 ml vízben oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet 10%-os nátrium-karbonát-oldattal pH = 9 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, 25 ml forró etanolban oldjuk, majd a még forró oldatot 10 ml vízzel elegyítjük. Lehűlés után a kiváló szilárd anyagot szűrjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott l-(4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzoil-amino)-2-metil-imidazol 322-324 °C- on olvad (bomlás). 4. példa 200 mg l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzoil-amino/-2-metil-imidazol és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját inert gáz alatt 1,2 ml 2 n toluolos borán/dimetil-szulfid komplex-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük, metanolos sósavval (5 ml metanol és 0,5 ml tömény sósav elegye) elegyítjük és további egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 ml vízben felvesszük, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá (pH = 8-9), majd háromszor 5 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat szárazra pároljuk. A maradékot ciklohexánból átoldjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-2-metil-imidazol 180 °C-on olvad. 5. példa a) 22,6 g hidroxil-amin-O-szulfonsavat 60 ml jegesvízben oldunk, majd az oldatot kb. 18 g nátrumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük (pH = 6). Keverés közben 45 perc alatt 27,2 g imidazol 60 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük, majd kb. 160 ml 2 n sósavval jéghűtés közben pH = 1-2 értékre savanyítjuk. A sötét oldatot 15 percen át aktívszénnel keverjük, szűrjük és az átlátszó szűrle10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
