201312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201312 B és vizet ad libitum kapnak. Az állatok jobb pleuraüregébe steril, pirogén anyagoktól mentes nátriumklorid-oldattal képezett carrageenin-oldatot fecskendezünk (0,2 ml 1%-os oldat) és ily módon pleuritist idézünk elő. A teszt-vegyület vizes hordozó- 5 anyaggal képezett szuszpenzióját (amely 0,5% karboxi-metil-cellulózt, 0,9% nátrium-kloridot, 0,37% Tween 80-t és 0,86% benzil-alkoholt tartalmaz), illetve csak hordozóanyagot az állatoknak a Carrageenin-injekció beadása előtt egy és után 5 órával 10 intubálással beadagoljuk. Az állatokat a carrageenin-injekció beadása után 24 órával lefejezéssel leöljük, kivéreztetjük és a pleuraüreget szabaddá tesszük oly módon, hogy a bordákat a mellcsont mindkét oldalán szétválasztjuk. 15 Az exszudátumot a pleuraüregből pipettával eltávolítjuk és térfogatát meghatározzuk. Ezután a 7 pleuraüreget foetális szarvasmarhaszérumot tartalmazó, foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldattal (1:1) egyszer mossuk és a mosófolyadékot az exszudátummal egyesítjük. A pleuraüregben levő össz-sejtszámot „Coulter számláló” segítségével meghatározzuk, a számlálót oly módon állítjuk be, hogy a vörös vértestecskéket ne számolja a többi sejthez. Az exszudátumból közvetlenül sejtlevonatokat viszünk fel üveglemezkékre, ezeket metanolban fixáljuk és a polimorfonukleáris leukociták (PMN) és makrofágok differenciált számlálása céljából megfestjük; összesen 200 PMN-t és makrofágot számlálunk ld és az eredményeket minden, a pleura-exszdátumban előforduló sejttípus százalékában fejezzük ki. A kapott eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze. 8 III. táblázat Teszt-Dózis Kontrolihoz viszonyított %-os változás-vegyü mg/kg Exszudátum-térfogat Sejtszám let p.o. A 100-68*-23x 50-60*-14x 30-51x-12 D 100-60*-22x 30-29*-6 E 100-73x-21x 30-39* + 4 x = A csak hordozóval kezelt állatokon mért értéktől szignifikánsan különböző érték (p < 0,05; Student-féle ,,t”-teszt). Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületet pl. orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, ke- 40 mény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók alakjában) készíthetjük ki vagy rektális adagolásra (pl. kúpok) vagy parenterális adagolásra (pl. injekciós oldatok) alkalmas formára hozhatjuk. 45 Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képlet vegyületet inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és ke- 50 ményzselatinkapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszi- 55 lárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - hordozó alkalmazása nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, in- 60 vertercukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, via- 65 szokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színző- és aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, illetve gyógyászatiig értékes további anyagokat is tartalmazhatnak. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy vagy több további gyógyászatiig értékes anyagot inert excipiensekkel összekeverünk és galeiukus formára hozunk. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók betegségek - különösen gyulladások és ödémák - kezelésére vagy megelőzésére. A hatóanyag dózisa tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset követelményeitől és körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 10-2000 mg. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik felhasználása gyógyászati készítmények - különösen gyulladások és ödémák gyógyítására felhasználható készítmények - előállítására. Eljárásunk további részekéit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy talmányunkat a példákra korlátoznánk. 5
