201312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201312 B

bér kötelező tudásához tartozik. így pl. dicianodiklór-benzokinon felhasználása esetén célszerűen inert szerves oldószerben (pl. valamely aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban, xilolban stb.), jelenlétében dolgozhatunk. A dehid- 5 rogénezés időtartalma kb. 10 perc és kb. 1 óra közötti idő. A reakciót magasabb hőmérsékleten - célszerűen a reakcióelegy forráspontján vagy annak közelében - hajthatjuk végre.

A találmányunk tárgyát képező (v) eljárás sze- 10 rint az (Id) általános képletű vegyületet inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszémú alkanolban mint pl. metanolban) oldjuk, ezután valamely nikkeleidét (pl. nikkel(II)-klorid-hexahidrátot), majd komplex bór-hidrogén-vegyületet (pl. nátri- 15 um-bór-hidridet) adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten a redukció befejeződéséig (kb. 2-5 óra) állni hagyjuk. Az (la) általános képletű vegyületből a kis szénatomszámú alkil-tio-csoportot továbbá Raney-nikkellel is lehasíthatjuk. Ez 20 esetben célszerűen etanolban, kb. 50-70 °C-os hőmérsékleten dolgozhatunk; a reakcióidő hasonlóképpen kb. 2 óra.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy a szakember által jólismert 25 eljárásokkal könnyen előállíthatók. Egyes (II) általános képletű vegyületek előállítását a példákban részletesen ismertetjük. Az R4’ helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános 30 képletű vegyületek N-alkilezésével, az (Ic) általános képletű vegyületeknek a találmányunk tárgyát képező (iii) eljárás szerinti N-alkilezésével analóg

5

módon állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű imidazol-származékok - mint már említettük - értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását az alábbi teszttel igazoljuk:

Hímpatkányok (120-140 g testtömeg) faroktövébe hevítéssel elölt és szárított Mycobacterium butyricum nehéz ásványolajjal képezett szuszpenzióját (0,1 ml; 0,5 tömeg/térfogat%-os szuszpenzió, amely 0,2% digitonint tartalmaz) fecskendezünk. Az állatokat a ketrecekben egyesével tartjuk: a patkányok táplálékot és vizet ad libitum kapnak. Az ily módon kialakított arthritist 21 napon át kezelés nélkül hagyjuk kifejlődni, majd az állatok testtömegét lemérjük és mindkét hátsó talp térfogatát meghatározzuk (a talpakat a laterális malleolus magasságáig higanypletysmográfba merítjük). A patkányokat ezután 6-6, hozzávetőlegesen azonos átlagos hátsótalptérfogatú állatból álló csoportokba osztjuk és a teszt-vegyületet 7 napon át naponta intubálással beadagoljuk. A kezelési időszak végén az állatok testtömegét és a hátsótalpak térfogatát ismét meghatározzuk és kiszámítjuk a kezelési időszakban bekövetkezett változást. Ezután az állatokat leöljük és a fibrinogén ammónium-szulfátos lecsapolással való meghatározása céljából (Exner és tsai módszerével: Amer J. Clin. Path. 1979) plazmamintákat veszünk.

Az I. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek három képviselőjével kapott eredményeket foglaljuk össze:

6

I. táblázat

Teszt- Dózis

Gyulladásgátló hatás

Testtömeg-vegyület

pjnól/kg

Talptérfogat

Plazmafíbriváltozása

(ml)

(mg/dl)

(g)

Hordozó (Tween 80)

0,46 ±0,08

1233 ±56

13,2 ±1,8

A

66-0,18±0,08x

1040 ±75x

30,5 ± 1,2*

B

66-0,84±0,12x

75 ± 15x

35,3±1,8X

22-0,77 ± 0,05x

405 ±126x

28,2 ± 1,4X

C

66-0,92 ± 0,08*

544 ±97*

31,2 ± 2,0X

x = A csak hordozóval kezelt állatokon mért értéktől szignifikánsav eltérő érték (p < 0,05;Studen-féle„t”-teszt).

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:

A = l-/4-hidroxi-3,5-di(tercier-butil)-benzilamino/-imidazol;

B = l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-metil-imidazol;

C = l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-imidazol.

Az alábbi II. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek három képviselőjének akut toxicitását (DLso egyszeri orális adagolás, egéren) ismertetjük:

II. táblázat

Teszt-vegyület

A B

C

DLso

>1000 > 1000

>1000

(mg/kg p.o.)

Az alábbi teszttel az A-vegyület, valamint a D- 60 és E-vegyület ödémagátló hatását igazoljuk:

D = l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilamino/-2-metil-imidazol;

E = l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilamino/-2-propil-imidazol.

65 230-250 g testtömegű hímpatkányok táplálékot

4