201312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201312 B ben R1, R2, R5 és R6 jelentése a fent megadott); vagy (ív) X- helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3 és R4 további kötést képeznek, valamely (Ic) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk (mely képletben R1, R , R5 és R6 jelentése a fent megadott); vagy (v) X helyén (a) vagy (b) csoportot, Rrhelyén hidrogénatomot, R4 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása estén, valamely (Id) általános képletű vegyületből (a képletben R1, R , R4’, R5 jelentése a fent megadott X’ jelentése metilén- vagy karbonilcsoport és R°’jelentése kis szénatomoszámú alkil-tio-csoport) az alkil-tio-csoportot eltávolítjuk. A találmányunk szerinti a) eljárásnál (II) általános képletű kiindulási anyagként pl. 1-amino-imidazol, l-amino-2-metil-imidazolt stb., míg (III) általános képletű kiindulási anyagként pl. 4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzaldehidet alkalmazhatunk. A reakciót mert szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként célszerűen kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt stb.) alkalmazhatunk. A (II) és (ül) általános képletű vegyületek kondenzációját célszerűen sav jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegyhez megfelelő mennyiségű savat (pl. sósavat) adunk vagy (II) általános képletű vegyületet savaddíciós sója (pl. hidrokloridja) alakjában alkalmazzuk. A kondenzációt célszerűen szobahőmérsékleten és normál nyomáson végezhetjük el; a reakcióidő néhány óra (legfeljebb kb. 12 óra). A találmányunk szerinti b) eljárásnál az (V) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként elsősorban savhalogenideket (különösen savkloridokat) alkalmazhatunk, azonban más reakcióképes savszármazékok (pl. vegyes anhidridek stb.) is tekintetbe jöhetnek. Attól függően, hogy az (V) általános képletű karbonsav mely reakcióképes savszármazékát alkalmazzuk, a (IV) általános képletű kiindulási anyagot szabad bázis vagy savaddíciós só (pl. hidroklorid) alakjában használhatjuk, így pl. oly módon járhatunk el, hogy 1-amino-imidazol-hidrokloridot, l-amino-2-metil-imidazolhidrokloridot vagy más hasonló vegyületet oldószer nélkül 4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzoÍl-kloriddal kb. 30-60 percen át, mintegy 180-230 °C-on - előnyösen 200-210 °C-on - hevítünk, miközben a reakcióelegy klór-hidrogén-gáz fejlődés^ közben megolvad. | Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá: Az (i) eljárás szerinti az (la) általános képletű vegyületek redukcióját pl. katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük. Katalizátorként előnyösen palládium-katalizátort alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogénezést célszerűen inert oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt stb.) vagy vízzel elegyedő szerves oldószer és víz elegyét (pl. vizes metanolt stb.) alkalmazhatunk. A reakcióelegyhez célszerű3 en savat (pl. sósavat) is adhatunk. A katalitikus hidrogénezést célszerűen szobahőmérsékleten és normál nyomáson végezhetjük el. A hidrogénezés általában egy vagy néhány óra alatt befejeződik. Az (la) általános képletű vegyületek redukcióját továbbá komplex hidridekkel (pl. nátrium-cianobór-hidrid stb.) is elvégezhetjük. Amennyiben redukálószerként jégecet jöhet tekintetbe. A redukció fenti foganatosítási módját célszerűen szobahőmérsékleten és normál nyomáson hajthatjuk végre. A redukciós idő komplex fém-hidridek alkalmazása esetén több - célszerűen kb. 12 - óra. Az (la) általános képletű vegyületek (i) eljárás szerinti redukciója a megfelelő (Ic) általános képletű vegyülethez vezet. A találmányunk szerinti (ii) eljárás során az (Ib) általános képletű vegyületek redukcióját célszerűen bór-hidrogénből leszármaztatható redukálószerekkel (pl. borán/dimetil-szulfid komplexszel) hajthatjuk végre. Reakcióközegként vízmentes inert szerves oldószerek vagy oldószer-elegyek (pl. tetrahidrofurán és toluol elegye stb.) jöhetnek tekintetbe. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre. A reakcióidő néhány óra (pl. kb. 4 óra). A találmányunk szerinti (iii) eljárás során az (Ic) általános képletű vegyületek N-alkilezését célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy az (Ic) általános képletű kiindulási anyagot előbb N-acilezzük, majd a bevitt N-acil-csoportot a megfelelő alkilcsoporttá redukáljuk. Az (Ic) általános képletű vegyületek N-metilezése esetén az első lépésben a megfelelő N-formil-vegyületet állítjuk elő, majd a második lépésben a formilcsoportot metilcsoporttá redukáljuk. Az N-formilezést oly módon hajthatjuk végre, hogy ecetsavanhidridet hangyasavval reagáltatunk, a képződő vegyes anhidridet megfelelő inert szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban stb.) felvesszük, a kapott oldathoz hozzáadjuk az (Ic) általános képletű vegyületet, majd a reakcióelegyet egy vagy néhány órán át állni hagyjuk. Az eljárás másik foganatosítási módja szerinti az (Ic) általános képletű vegyületet hangysavban oldjuk, majd ecetsavanhidridet adunk hozzá és az elegyben egy éjjelen át állni hagyjuk. Az ily módon kapott N-formil-vegyület redukcióját célszerűen bór-hidrogénből leszármaztatható redukálószerekkel (pl. bór/dimetil-szulfid komplexszel) végezhetjük el. A redukciót célszerűen vízmentes inert szerves oldószerben vagy oldószerelegyben (pl. tetrahidrofurán és toluol elegyében stb.) hajthatjuk végre. A redukció időtartama néhány óra (pl. 4 óra) és célszerűen magasabb hőmérsékleten - pl. a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben - dolgozhatunk. A találmányunk szerinti (iv) eljárás során az (Ic) általános képletű vegyületek dehidrogénezésével a megfelelő (la) általános képletű vegyületet nyerjük. A reakciót az ilyen típusú dehidrogénezési reakcióknál használatos szerek segítségével hajthatjuk végre. így pl. diciano-diklór-benzokinont, klóranilt, azodikarbonsav-dietil-észtert stb. alkalmazhatunk. A reakciókörülményeket az alkalmazott dehidrogénezőszertől függően választjuk meg; ez a szakem-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
