201308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201308 B ráljuk, így fehér szilárd tennék alakjában 1,97 g E) cím szerinti vegyületet kapunk. F) (cisz)-7-(Trifluor-metiI)-l,3,4,5-tetrahidro-3- (2-hidroxi-etil)-4-(4-metaxi-fenil)-2H-l-benzazepin -2-on 1,97 g (5 mmól) E) cím szerinti vegyület 30 ml metanollal készített, jeges vízfürdőben lehűtött oldatához keverés közben 2,14 g (10 mmól) nátriummetapeijodát 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Ekkor azonnal fehér csapadék képződik. Az elegyet 30 percig keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk, így kapjuk a fehér kristályos aldehidet. Ezt az anyagot 40 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, jeges vízfürdőben lehűtjük, és 190 mg (5 mmól) nátrium-bórhidrid 2 ml vízzel készült oldatát hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet 0-5 °C-on 30 percig állni hagyjuk, majd a feleslegben lévő bórhidridet 2 n sósav becsöpögtetésével elbontjuk. A keveréket ezután etil-acetáttal hígítjuk és néhányszor vízzel mossuk. Az egyesített fázisokat etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Ezt az anyagot kovasavgélen flash-kromatográfiának alávetjük, így 1,43 g F) cím szerinti vegyületet kapunk. G) (cisz)-3-(2-Acetaxi-etU)-l,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil)-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin -2-on 1,1 g (2,95 mmól) F) cím szerinti vegyület 15 ml metilén-dikloriddal és 5 ml piridinnel készített oldatához keverés közben 3 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd a keveréket etil-acetáttal hígítjuk és telített réz-szulfát-oldattal mossuk. Az egyesített réz-szulfátos extraktumot etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel msosuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így olajos maradékot kapunk, amit kovasav-gélen flash-kromatográfiának alávetünk, 25-50% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 1,1 g G) cím szerinti vegyületet kapunk fehár szilárd termék alakjában. H) (cisz)-3-(2-Acetaxi-etil)-l-[2-(dimetil-amino)-etíl]-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-7-(trifluormetil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid 83 mg (0,50 mmól) kálium-jodidot és 880 mg (2,09 mmól) G) cím szerinti vegyületet 20 ml metiletil-ketonban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz N,N-dimetil-amino-etil-kloridot (2,15 M toluolban, 1,25 ml, 2,69 mmól) adunk, és az elegyet 8 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakcióelegyet koncentráljuk és a maradékot etil-acetátben feloldjuk, majd vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk, így 980 mg olajat kapunk, amit kovasavgélen flash-kromatográfiának alávetünk, 0,1- 3,0% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. A tiszta cisz-amint (amit kovasavgélen végzett második kromatográfiás után kapunk, az elu-11 álás 0,7-1,5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végezve) éteres sósavval kezeljük, így 480 mg H) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék alakjában, olvadáspontja 206-207 °C. Elemi összetétel a C26H31F3N2O4 . HC1 képletre: számított: C59,03, H 6,10, N 5,30, Cl 6,70, F 10,77% talált: C 58,97, H 6,11, N 5,25, Cl 6,68, F 10,62%. 4. példa (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-etil]-3-[(dimetilamino)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-feni l)-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fuma rát (1:2) só A ) (cisz)-3-[(Dimetil-amino)-metilJ-l, 3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-7-(trifluor-metiI)-2H-lbenzazepin-2-on-fumarát (1:1) só 1 g (2,88 mmól) 1. példa F) cím szerinti vegyülethez 7 ml toluolban 5 ml 8,87 M vizes dimetilamin-oldatot (44 mmól) és 50 mg bcnzil-trimetilammónium-kloridot adunk. A reakcióelegyet élénk keverés közben 2,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük és éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot éterrel hígítjuk és a 750 mg kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük és a 750 mg fehér szilárd anyagot kiszűrjük. A terméket metanolból kristályosítva220 mg tiszta cisz-amint kapunk, amit meleg metanolban feloldunk és 1 ekvivalens fumársawal kezelünk. így 270 mg A) cím szerinti vegyületet mint fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 166- 167 #C. Elemi összetétel a C2SH27N2F3O6 képletre: számított: C 59,05, H 5,35, N 5,51, F 11,21% talált: C 59,01, H 5,41, N 5,84, F 11,34%. B) (cisz)-l-[2-(Dinietil-amino)-etil]-3-[(dimetilamino)-metil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metaxi-fenil) -7-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-Jumarát (1:1) só 560 mg (1,43 mmól) A) cím szerinti szabad amin 10 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát 570 mg (5,7 mmól) kálium-hidrogén-karbonáttal és 2,15 M N,N-dimetiI-2-klór-etil-amin-oldattal (1,33 ml, 2,85 mmól) kezeljük. A reakciókeveréket 4,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük és etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A 650 mg maradékot, amely a cisz- és transz-termékek keveréke kovasavgél lemezeken 15%-metanolt tartalmazó metilénkloriddal tisztítjuk, így 141 mg B) cím szerinti szabad amin-terméket kapunk, amit metanolban feloldunk és 71 mg (0,61 mmól, 2 ekvivalens) fumársavval kezelünk, így 210 mg B) cím szerinti vegyületet kapunk fehár szilárd termék alakjában, amelynek olvadáspontja 67-69 ÓC. Elemi összetétel a C33H40N3F3O10.2,38 H2O képletre: számított: C 53,67, H 6,11, N 5,69, F 7,72% talált : C 53,85, H 6,04, N 5,58, F 7,81% 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
