201308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201308 B Rí egy -NR7R3 általános képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet oldószerben, így toluolban, egy HNR7rs általános képletű aminnal kezelünk, sigya (XlIIa) és (XlIIb) általános képletű vegyületek diasztereomer keverékét kapjuk. A diasztereomereket ebben a fázisban ismert eljárásokat, így kristályosítást vagy kromatografálást használva, szétválaszthatjuk. Egy (XlIIa) általános képletű vegyületet egy (Xla) általános képletű vegyülethet hasonlóan kezelve, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X egyes kötés, q = 1 és Rí egy -NR7R8 általános képletű csoport. Úgy is eljárhatunk, hogy a fenti reakciót a diasztereomer keveréket (a (XlIIa) és (XlIIb) vegyületek keverékét) használva végezzük. Az izomer keveréket a szakterületen ismert eljárásokkal, így kristályosítással vagy kromatografálással szétválaszthatjuk az izomer komponensekre. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében q = 2-4 és X oxigén- vagy kénatom vagy X egyes kötés és Rí egy -Nr7rs általános képletű csoport, egy (VI) általános képletű vegyületet oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében (bróm-metil)-metil-éterrel kezelünk, s így egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XIV) általános képletű vegyületet oldószerben, például dimetil-formamidban és bázis, pé- Iádul nátrium-hidrid jelenlétében egy (XV) általános képletű vegyülettel alacsony hőmérsékleten reagáltatva, egy (XVI) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XVI) általános képletű vegyületet oldószer, így metanol és vízmentes lítium-bromid jelenlétében erős savval, például kénsavval kezelve, egy (XVII) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XVII) általános képletű vegyületet ezután oldószerben, például 1-2% vizet tartalmazó piridinben vagy dimetil-formamidban lítium-bromiddal vagy lítium-jodiddal reagáltatva (p-amino-tiofenil jelenlétében vagy enélkül), a (XVIIIa) és (XVIIIb) általános képletű vegyületek diasztereomer keverékét kapjuk. A fenti reakció során túlnyomórészt képződött izomer az előnyös cisz-izomer. Az izomereket ebben a fázisban a szakterületen ismert eljárásokkal, így kristályosítással vagy kromatografálással szétválaszthatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a következő reakciókat a diasztereomer keveréket (a (XVIIIa) és (XVIIIb) vegyületek keverékét) használva végezzük. Az izomer keverékeket az izomer komponensekre a reakciósorozat bármely pontján szétválaszthatjuk, a szakterületen ismert eljárásokkal, így kristályosítással vagy kromatografálással Egy (XVIIIa) általános képletű vegyületet oldószerben, így tetrahidrofuránban ozmium-tetroxid éteres oldatával reagáltatva, majd vizes nátriumhidrogén-szulfit-oldattal kezelve, egy (XIX) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XIX) általános képletű vegyületet metanolban vizes nátrium-meta-perjodáttal kezelve, egy (XX) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XX) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, redukáló3 szerrel így nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel reagáltatva, egy (XXI) általános képletű vegyülethez jutunk. Egy (XXI) általános képletű vegyületet a szokásos eljárásokkal acilezve vagy alkilezve, egy (XXII) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XXI) általános képletű vegyületet például egy (XXIII) általános képletű halogeniddel bázis jelenlétében reagáltatunk. Az acilezést végezhetjük savanhidrid alkalmazásával is. Egy (XXII) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel kezelve, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X oxigénatom és Ri acetil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Úgy is eljárhatunk, hogy egy (XXII) általános képletű vegyületet bázis, így kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, oldószerben, például metil-etil-ketonban egy (XII) általános képletű vegyülettel kezelünk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében az -XRi csoport -ORi és q = 2. A találmány szerinti vegyületek rezolvált enantiomerjeit előállíthatjuk úgy, hogy először egy (VI) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, s így egy megfelelő (XXV) általános képletű karbonsavat kapunk. A hidrolízist végezhetjük például úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet alkoholban, például metanolban, alkálifém-hidroxiddal, például kálium-hidroxiddal kezelünk. Egy (XXV) általános képletű karbonsavat egy királis amint használva rezolválhatunk. A savat és az amint megfelelő oldószerben reagáltatva a diasztereomer sókat kapjuk, amelyeket a szokásos eljárásokkal, így kristályosítással szétválaszthatunk. A karbonsavat a tiszta diasztereomer sóból regenerálva, majd észterezve, kapjuk a megfelelő (VI) általános képletű vegyület előállítani kívánt nemracém formáját. A (VI) általános képletű vegyületeket közvetlenül a diasztereomer sókból is előállíthatjuk úgy, hogy ezeket szervetlen bázis, például kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, dimetilformamidban egy alkil-halogenidde! kezeljük. Ezt a nem-racém vegyületet a (VII) és (VIII) általános képletű köztitermékek nem-racém formáján keresztül, nem-racém (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek rezolvált enantiomerjeit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben egy királis karbonsavval reagáltatunk. Az így kapott diasztereomer sókat átkristályosítással szétválaszthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a fentiekben ismertetett reakciók során szükségessé válhat a reaktív szubsztituenseket, például a hidroxi- és aminocsoportokat a reakcióban való részvételtől megvédeni A szubsztituensek megvédését és a védőcsoportok eltávolítását a szokásos eljárásokkal végezhetjük. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rl metilcsoport, ha X oxigén- vagy kénatom; 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
