201308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201308 B vagy Rí egy -NR7rs általános képletű csoport, ha X egyes kötés, R2 és R3 metilcsoport, R4 trifluor-metil-, elsősorban 7-trifluor-metilcsoport, R5 4-metoxicsoport, Ró hidrogénatom, R7 és R8 metilcsoport és q 1 vagy 2. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik mint a szív- és érrendszerre ható szerek alkalmazhatók. Ezek a vegyületek mint értágítók hatnak, és elsősorban mint magas vérnyomás elleni és isémia elleni szerek használhatók. Egy ilyen vegyületet (vagy kombinációt) tartalmazó készítményt beadva a magas vérnyomású emlős (például ember) vérnyomása csökken. A vérnyomás csökkentéséhez megfelel a körülbelül 0,1-10 mg/kg testsúlytömeg/nap, előnyösen körülbelül 1-50 mg/kg testtömeg/nap dózis, amit egyetlen dózisban vagy osztott dózisokban adhatunk be. A anyagot előnyösen orálisan adjuk be, de beadhatjuk parenterális úton, így szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton is. Az (I) általános képletű vegyületk értágító hatásának eredményeképpen valószínű, hogy ezek a vegyületek azonkívül, hogy magas vérnyomás elleni hatásúak, használhatók mint aritmia elleni szerek, mint angina elleni szerek, mint fibrilláció elleni szerek, mint asztma elleni szerek és szívizom infarktus meggátlására. A találmány szerint előállított vegyületek elkészíthetők egy diuretikummal vagy egy angiotenzin átalakító enzim-inhibitorral kombinálva is. Megfelelő diuretikumok a tiazid-diuretikumok, így a hidroklór-tiazid és a bendroflumetiazid, és megfelelő angiotenzin átalakító enzim-inhibitor a kaptopril. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy az ezekben leírt részletekben a találmány oltalmi körét korlátoznánk. 1. példa (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-etilJ-l,3,4-5-tetrah idro-3-(metoxi-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-7-(triflu or-metil)(-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só A) [2-(5-Trifluor-metil-2-nitro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil]-propán-dikarbonsav-dimetil-észt er 2 literes háromnyakú lombikba nitrogénatmoszférában 67,0 g (0,293 mól) dimetil-p-metoxi-benzilidén-malonátot és 450 ml dimetil-formamidot készítünk. Az oldatot keverés közben 50%os nátriura-hidrid diszperzióval (18,7 g, 039 mól) kezeljük. A reakciókeverékhez 1 óra alatt 50 ml dimetil-formamidban oldott 60,5 g (0,293 mól) 2- nitro-5-(trifluor-metil)-toluol csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet körülbelül 28-32 #C-on tartjuk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, 25 ml ecetsavval részletekben kezeljük és 2,5 liter jeges vízbe öntjük. A keveréket 3 x 250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 x 500 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. így 126 g hal5 ványbarna félig szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbit 270 ml metanolban feloldjuk, az oldatot lehűtjük és szűrjük. így 72,8 g halványsárga terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 110-112 #C. A termék egy mintáját metanolból átkristályosítjuk, ennek olvadáspontja 111-113 °C. Elemi összetétel; a C21H20NF3O7 képletre; számított: C 5539, H 4,43, N 3,08, F1232% talált: C 56,08, H 4,70, N 2,96, F 12,09%. B) [2-(5-Trifluor-metil-2-amino-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etU]-propán-dikarbonsav-dimetil-észter 25 g (0,055 mól) A) cím szerinti vegyület 200 ml metanollal készített szuszpenzióját 50 ml metanolban nitrogén atmoszférában 23 g 5%-os palládium/szén hideg szuszpenzióval kezeljük és Parr-készülékbe helyezzük 3,9 bar hidrogén nyomáson. 30 perc múlva a keveréket 1 órára 50-55 °C-ra melegítjük, hogy az összes nitro-vegyület feloldódjék. Ezután a keveréket a Parr-készülékből kivesszük és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A lombikot felmelegítjük, hogy a kristályos termék feloldódjék, a forró oldatot celite rétegen nitrogén atmoszférában megszűrjük és forró metanollal mossuk. A színtelen szűrletet rotációs bepárolóban koncentráljuk, így 22,2 g csaknem színtelen szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbit előbb 100 ml, majd 50 ml hexánnal eldörzsöljük. Az oldószert dekantáljuk és a még visszamaradó oldószert rotációs bepárolóban eltávolítjuk, így 213 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 124-127 °C. Ennek az anyagnak egy mintáját metanolból kristályosítjuk, olvadáspontja 125-127 °C. Elemi összetételt: a C21H22NF3O5 képletre: számított: C 59,29, H 5,21, N 3,29, F 13,40% talált: C 59,48, H 5,26, N 3,16, F 13,43%. C) 7-(Trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidn>-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-meloxi-fenil)-2H-l-benzazcpin-2 -on 20,0 g (0,047 mól) B) cím szerinti vegyület 200 ml metanollal készített oldatát keverés közben 133 ml 25%-os metanolos nátrium-metorid-oldattal kezeljük és az elegyet visszafolyatásig melegítjük. 2,75 óra múlva a keveréket jeges vízben lehűtjük és 70 ml 1 n sósavat adunk hozzá, ekkor részben gumiszerű tennék válik ki. Ez utóbbit jeges fürdőben 03 órán át dörzsöljük és keverjük, ekkor szemcséssé válik. A barnás szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Így 19 g halványsárga habszerű anyagot kapunk. Ez utóbbit 30 ml izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, 1 órán át állni hagyjuk, megszűrjük és izopropU-alkoholban szuszpendáljuk, 1 órán át állni hagyjuk, megszűrjük és izopropil-alkohollal és hexánnal mossuk. Ily módon 13,64 g C) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 161-163 °C. Elemi összetétel a C20H18NF3O4 képletre: számított: C 61,07, H 4,61, N 336, F 14,49%, talált: C 61,26, H 4,62, N 3,41, F 14,21%. D) 7-(Trifluor-mtíil)-l,3,4,5-tetrahidro-3-(hidn>xi-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-2H- l-benzazcpin-2-on 6,41 g (0,169 mól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített 0 °C-ra lehűtött olda6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
