201305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(amino-alkil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201305 B

til-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(m-n itro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin, op.: 130- 132 #C,

6b/ 2-{2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(2-klór-fenil)-6 -metil-l,4-dihidropiridin ^-NMR (CDCb): 8 (TMS) = 4,9 (lH,s), 3,6 (lH,s), 2,25 (3H,s), 7,6 (lH,s); 5,0 (lH,s); 8,1 (lH.d).

6c/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-[2-/trifluor-metil /-fenil]-6-metil-l,4-dihidropiridin, op.: 115-116 °C, 6d 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(3-ciano-fenil)-6 -metil-l,4-dihidropiridin, op.: 112-118 °C,

6e/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(3-metoxi-fenil)-6-met il-l,4-dihidropiridin, aH-NMR (CDCI3): 8 (TMS) = 1,28 (3H,t); 2,4 (3H,s); 3,7 (3H,s); 3,8 (3H,s), 4,2 (2H,q); 5,1 (lH,s); 6,7-7,4 (4H,m); 6,5 (lH,m); 8,1 (m,d).

6f/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3,5-(dietoxi-karbonil)-4-(3-piridil)-6-metil-l,4-dihidropir idin, 1H-NMR (CDCb): (TMS) = 1,28 (3H,t); 1,30 (3H,t), 4,2-4,3 (4H,2q); 5,05 (lH,s), 6,5 (lH,m); 8,1 (1H,d),

6g/ 2-[4-/formil-amino/-etiI-tio]-metil-3,5-(dietoxi-karbnil)-4-(m-klór-fenil)-6-metil-l,4-dihidro piridin, op.: 120-124 °C,

6h/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6 -metil-l,4-dihidropiridin op.: 109-111 °C,

61/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-4-[benzo[2,3-b]-l,4-dioxan-a- il]-5-(metoxi-karbonil)-6-metiI-l,4-dihidropiridin, op.: 160- 162 °C,

6j/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(terc-butoxi-karbonil)-4-[benzo[2,3-b jl^diox’n-a-ilj-ő-metil-l^-dihidropiridin,

JH-NMR (CDCI3): 8 (TMS) = 1,4 (9H, s); 4,21 (4H, s, -0-(CH2)2-0-); 5,3 (1H, s); 6,6-6,8 (3H, m); 6,35 (1H, m); 8,2 (1H, s),

6k/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(terc-butoxi-karbonil)-4[benzo[3,4-b ]l,4-dioxán-4-il)-6-metil-l,4-dihidropiridin, ^-NMRÍCDCb^SÍTMS) = 1,35 (9H, s), 4,18 (4H, s, -0-(CH2)2-0- 4,81 (1H, s); 6,7 (3H, b); 6,2 (1H, m); 8,19 (lH,s).

61/ 2-[2-/formiI-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4(benzo3,4-b]l,4 - dioxán-4-il)-6-metil-l,4-dihidropiridin,

JH-NMR (GDCI3): 8 (TMS) = 3,7 (3H, s); 4,3 (4H, s, -0-(CH2)2-0-); 5,0 (1H, s), 6,8 (3H, b), 6,3 (1H, m); 8,22 (1H, s).

7. példa

2-(2-Amino-etil-tio)-3-(etoxi-karbonil)-5-(me toxi-karboniI)-4-(3-klór-feniI)-6-metil-l,4-dihidro piridinnek (4,4 g) THF-ben (44 ml) készített oldatát keverés közben hozzáadjuk N-formil-imidazolnak, amelyet hangyasavból (0,6 mól) és N,N-karbonil-diimidazolból (2,5 g) in situ állítottunk elő, THF-ban (25 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten. 30 perc elteltével a reakcióelegyet jég/víz elegyébe (2/1,500 ml) öntjük, AcOEt-tal (3 x 50 ml) extraháljuk, az egyesített extraktumot telített

13

NaH2P04-oldattal (3 x 10 ml) telített NaHC03-oldattal (3 x 10 ml), majd vízzel (3 x 50 ml) mossuk, szárítjuk (Na2S04) és vákuumban bfepároljuk. így 3,7 g 2-2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(3-kl6r-fenil)-6 -metil-l,4-dihidropiridint kapunk Et20-ból, op. 116-118 °C.

Hasonló módon állítjuk elő a 2-2-/formil-amino/-etil-tio]metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-ka rbonil-4-(a- benzofuroxanil)-6-metil-l,4-dihidropiridint, op.: 106-108 °C, a megfelelő 2-(2-aminoetil-tio)-metil-l,4-dihidropíridin-származékból.

8. példa

2-{2-[N-(2-ciano-etil)-amino-etil]-tio}-metil-3 -(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(m-nitrofenil)-6-metil-l,4-dihidropiridinnek (5, 8 g) N,N- dimetil-formamidban (100 ml) és hangyasavban (100 ml) készített oldatát 6 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jég/víz elegyébe (500 ml) öntjük és Et20-rel (3 x 50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített NaHC03-oldattal (3 x 30 ml), vízzel (3 x 20 ml) mossuk, szárítjuk (Na2S04) és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot EtOH-ból kristályosítjuk, így 4,15 g 2-{2- [N-(2-ciano-etil)-N-formil-amino-etil-tio]}-metil -3-(etoxi-karbonil)-5-metoxi-karbonil)-4-(m-nitr o-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint kapunk, op.: 110-112 °C. (-)anantiomer [a]D = -22,3 (C = 14,8, CH2CI2) (+ )enantiomer [ű]d = +22 (C = 1,8, CH2C12)

A leírt eljárás szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:

8a/ 2-[2-/formil-amino/-etoxi-karbonil/-etil-tio]metil-3,5-(dietoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-l,4-dihidropiridin, op. 90-96 °C,

8b/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-nitro-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-di hidropiridin, racemát, ( + )enantiomer, op.: 147- 151 °C [ű]d = + 6,2 (C = 2,1, DMF); (-)enantiomer op.: 152-157 °C [a]D = -5,7 (C = 14,8, DMF)

8c/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-ciano-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-di hidropiridin, (-)enantiomer: op.: 152-154 °C, [a]D = -163; (+)enantiomer: op.: 150-152 °C [ct]D = +165 (MeOH)

8d/ 2-[2-N-(2-ciano-etil)-N-formil-amino-etiltio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-ciano-4-(m-nitro-fen il)-6-metil-l,4-dihidropiridin, (-)enantiomenolaj, [a]D = -142 °C (C = 0,67 MeOH); ( + )enantiomér; [cx]d = +140 (C = 0,67 MeOH).

9. példa

m-Klór-perbenzoesavnak (1,3 g, 1 mólekvivalens) 1,2-diklór-tánban (15 ml) készített oldatát -10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-k arbonil)-4-(m-nitro-feni!)-6-metil-l,4-dihidropiri dinnek (3,5 g) 1,2-diklór-etánban (30 ml) készített oldatához.

30 perc elteltével az oldatot szűrjük, Na2S203-tal (5%-os vizes oldat, 3x5 ml), NaHC03-oldattal (telített vizes oldat, 3 x 10 ml), vízzel (3 x 10 ml) mossuk, szárítjuk (Na2S04) és vákuumban bepároljuk. így 3,4 g 2-[2-/formil-amino/-etil-syulfonilj-14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8