201305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(amino-alkil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201305 B metil-3-etoxi-karbonil-5-(metoxi-karbonil)-4-(mnitro-feniI)-6-metil-l,4-dihidropiridint kapunk habként. *H-NMR (CDCb) 8 (TMS): 1,00-1,2 (3H,t), 2,1 (3H, t), 2,80-3,70 (4H, m), 3,90-4,30 (4H, m), 5,10 (1H, mm), 6,50 (1H, m), 7,10-8,20 (6H, m). 10. példa m-Klór-perbenzoesavnak (3,8 g, 2 mólekvivalcnsnyi) MeOH-ban (30 ml) készített oldatát 10 6C hőmérsékleten hozzáadjuk 2-(2-amino-etil-tio)metil-3-(etoxi-karbonil-5-(metoxi-karbonil)-4-(m -nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridinnek (5 g) MeOH-ban (100 ml) készített oldatához, majd a reakcióelegyet 15-20 °C hőmérsékleten melegítjük és 30 percig keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyagot megosztjuk CH2CI2 (80 ml) és víz (30 ml) között, a szerves fázist nátrium-tioszulfáttal (5%-os vizes oldat) mossuk, majd a 8. példában leírtak szerint feldolgozzuk. így 4,8 g 2-(2-amino-etil-szulfonil)metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-( m-nitrfenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint kapunk amorf szilárd anyagként. 'H-NMR (CDCb) 8 (TMS): 1,0-1,2 (3H, t); 2,1 (3H, t); 3,0-3,7 (4H, m), 4,10-4,30 (4H, m); 5,1 (1H, m); 6,8 (1H, m) 7,10-8,20 (6H, m). 11. példa A ( ± )-2-(2-Amino-metil-tio)-3-metil-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6 -metil-l,4-dihidropiridinnek (+) és (-)-kámfor-lO- szulfonsawal képzett sóját EtOH-ból frakcionáltan kristályosítjuk és így a két optikai izomert kapjuk: (+) szabad bázis [ű]d = +1,8 (MeOH c = 10%) (+ )hemifumarát sóként, op.: 105-107 °C, [a]D = -1,7 (MeOH c = 19,8%), hemifumarát sóként, op.: 106-108 °C, [a]D = 3,4 (MeOH c = 9,4%). A 7. és 8. példában leírtak szerint szabad bázisként a tiszta enantiomereket alkalmazva állítjuk elő az enantiomer 2-[2-/formil-amino-metil-tio]-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(m-nitr o-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridint amorf szilárd anyagként. (+ )N-formiI-amino-izomer: C21H35N3O7S. 1/2 H20 [a)D = +13,6, [a]546 = +22,2 (MeOH, c = 2,14) (-)N-formil-amino-izomer: C21H35N3O7S. 1/2 H20 [a]D = -13,7 [a]546 = -22,3 (MeOH, c = 2,07) Ha/ (4S), (2’R)-2-[N-formil-pirrolidin-2-il)-metil-tio]-metil-l,4-dihidropiridin; [ű]d = -47“ (CDCI3) 11b/ 2-[2-formiI-amino-etil-tio]-metiI-3-etoxikarbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-acetil-amino-fe nil)-6-metil-dihidro-piridin, op.: 72-75 °C, 11c/ 2-[2-/formil-amino/etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(m-metánszulfo n-amino-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin, op.: 78- 80 °C. 15 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü vegyülétek - a képletben R1 jelentése -COCH3, -COCőHs, -CN vagy - NO2 csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, karboxicsoport vagy di(l-4 szénatomos)alkil-amino-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, R2 jelentése adott esetben egyszeresen kétszeresen halogénatommal, nitro-, Ci-4-alkoxi-, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, acetil-amino-ciano-, vagy metil-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, a-benzo[2,3-b]- vagy az izomer a-benzo[3,4-b] -dioxanil-csoport, a-benzofuroxanil-csoport vagy 3-piridil-csoport, R3 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, P jelentése hidrogénatom (1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy fenilcsoport, Pl jelentése hidrogénatom, ciano-(l-4 szénatomos) alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy p - Pl jelentése -(CH2)3- képletű csoport, m értéke 1-3, n értéke 0 vagy 1 vagy 2 - valamint sóik, optikai izomerjeik vagy ezek elegyei előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletekben Rí, R2, R3, P, Pl jelentése és m értéke a megadott és Y és Yi közül az egyik jelentése tiolcsoport vagy maszkírozott tiolcsoport, így például tio-C2-Ci2-alkanoil-észter-csoport, alkil- vagy arilszulfonátocsoport, reagáltatunk és így tioéter-kötést alakítunk ki, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű alkilidén-vegyülettel - a képletben Rl, R2, R3 P és Pi jelentése és m értéke a megadott - ciklizálunk, vagy c) egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű alkilidén-vegyülettel - a képletekben R2, R3, P, Pl jelentése és m értéke a megadott és Rl jelentése előnyösen (1-4 szénatomos) alkoxikarbonilcsoport, -CN, -COCH3 vagy -COC6H5 csoport - ciklizálunk, vagy d) egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Ri,R2, R3, P, Pl jelentése és n értéke a megadott formilezünk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk. 2. Az 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése -COCH3, -COC6H5, -CN vagy - NO2 csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
