201305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(amino-alkil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201305 B idm, JH-NMR (CDCb): S (TMS) = 2,4 (3H,s),6,5 (1H, m); 8,1 (lH,d) 2e/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(metoxi-karboiiil)-5-(metoxi-karbonil)-4-[2-fluoro-3-/ metil-tio/-fenil]-6-metil-l,4-dihidropiridin, lHNMR (CDCb): 5 (TMS) = 2,4 (3H,s), 2,46 (3H, s) ; 3,6 (3H,s); 5,4 (lH,s); 8,1 (lH,b) 2(7 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(metoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-[2-/metil-tio/fenil]-6-metil-l,4-dihidropiridin, *H-NMR (CDCb): 6 (TMS) = 2,38 (3H,s); 2,45 (3H,s); 3,6 (3H, s); 6,5 (1H, m);5,41 (lH,s),6,8-7,5 (4H,m);8,l (lH,b) 3. példa Etil-3-amino-4-[2-/formil-amino/-etil-tio]-krot onátnak (7 g) és metil-2-E,Z-(3-nitro-feniI-meti- Ién)-3-oxo-butanoátnak (6 g) ETOH-ban (70 ml) készített oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott visszamaradó anyagot feloldjuk AcOEt*ban (100 ml), sósav-oldattal (2 n, 3 x 30 ml), vízzel (3 x 50 ml) mossuk, Na2S04-on szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd SiC>2-on oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (300 g, eluálószer AcOEt/hexán 90/10), így 8 g 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6 -metil-l,4-dihidropiridint kapunk, op.: 109-110 °C. 4. példa Etill-2-Z,E-(3-klór-fenil-metilén)-4-[2-/formil -amino/-etil-tio]-3-oxo-butanoátnak (4 g) és metil- 3-amino-krotonátnak (1,2 g) EtOH-ban (40 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és 1-2 pH értékre megsavanyítjuk néhány csepp hidrogén-klorid-gázzal telített EtOH-lal, 20 perc elteltével a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagnak AcOEtban (60 ml) készített oldatát telített NaHCCb-oldattal (3 x 10 ml), vízzel (3 x 20 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SÓ4) és vákuumban bepároljuk. Szilikagéloszlopon végzett kromatografálás után (150 g, eluálószer: AcOEt) 4,3 g 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]metil-3-(etoxi-karbonil)-4-(3-klór-fenil)-5-(metox i-karbonil)-6-metil-l,4-dihidropiridint kapunk habként(op.116-118 °C) ‘H-NMR (CDCb): 6 (TMS) = 1,10-1,25 (3H, t) ; 2,20-2,80 (5H, m); 3,20-3,70 (5H, m), 3,80-4,20 (4H, m), 5,00 (1H, s); 6,50 (1H, m) 7,00-7,20 (5H, m); 8,10 (1H, s) A leírt eljárás szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 4a 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-ciano-4-(m-klór-fenil)-6-metil-l,4-di hidropiridin, op.: 124-126 °C, JHNMR (CDCb): 6 (TMS) = 5,1 (lH,s), 6,9 (lH,m), 8,2 (lH,d). 4b 2-[2-/formil-amino-etiI-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(2-N,N-dimetil-amino)-etoxi-karboni l-4-(m-klór-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin, (HCI 181-182°C) 4c 2-[2-/formil-amino/-eti!-tio]-meti!-3-(etoxikarbonil)-5-(izopropoxi-karbonil)-4-(m-klór-6-m etil-l,4-dihidropiridin, !HNMR (CDCb): 5 (TMS) = 5,00 (lH,s), 6,5 (lH,m); 8,1 (lH,d). 11 4d 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-terc-butoxi-karbonil)-4-(m-klór-fenil )-6-metil-l,4-dihidropiridin, ^-NMR (CDCb): 8 (TMS) = 1,4 (9H,s); 5,1 (lH,s), 6,48 (lH,m); 8,1 (IH.b). 4e 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6 -metil-l,4-dihidropiridin, op.: 109-110 °C. 5. példa 2-Merkapto-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metox i-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidrop iridinnek (5 g), K2C03-nak (2 g) és (S)-2-(formilamino)-2-fenil-etanol-metánszulfonátnak (3 g), (S( + )-N-formil-fenil-glicinből) DMFA-ban (50 ml) készített elegyét nitrogénlégkörben keverés közben 12 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A lehűlt reakcióelegyet jeges vízbe (500 ml) öntjük és AcOEt-tal (30 x 3 ml) extraháljuk. A szokásos feldolgozás után az egyesített szerves extraktumot szárazra pároljuk, így a 4(S)2’(S)- és a 4(R)2’(S)-2- [2’-/formil-amino/-2’-fenü-etil-tio]-metil-3-(etoxi -karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-m-nitro-fenil)-6 -metil-l,4-dihidropiridin diasztereomer elegyét kapjuk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán választunk el SiCb-on (eluálószer: AcOEt/hexán). A polárosabb diasztereoizomer (1,7 g) hab op.: 68-71 °C [a]D •= 23,6 (03,78 CH2CI2 hab, a kevéssé poláros izomer kristályos vegyület (2,2 g, op.: 66-70 °C, C27H29N3O7, S 2/3 EtzO) [a]o = -10,5 (C = 4,28, CH2CI2) Ha a leírt eljárásban (R)-2-(formil-amino)-2-fenil-etanol-metánszulfonátot alkalmazunk a 4(R), 2’(R)- és a 4(R),2’(R)-2-([2,-/fornúl-amino/2’-fenil-etil-tio]-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-ka rbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropirid in diasztereoizomer elegyet kapjuk, op.: 66-70 °C és 64-70 °C; [k]d = +10,8 (C = 4,03, CH2CI2). A leírt eljárás szerinti állítjuk elő a következő vegyületet: 2-[2-/formil-amino-etil/-tio]-metil-3-(etoxi-l;jboni!)-5-(metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-m etil- 1,4-dihidropiridin, op.: 109-111 °C. 6. példa 2-(Klór-metil)-3-(etoxi-karbonil)-4-[o/metil-ti o/-fenil]-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidrop iridinnek (2,1 g) EtOH-ban (10 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük N-/nbutil/-N-(2-acetil-tio-etil)-formamidnak (1,2 g) és NaOH-nak (20%-os vizes oldat, 1,2 g) az oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át hagyjuk 0 °C hőmérsékleten, majd felmelegítjük szobahőmérsékletre és így 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A szokásos feldolgozás és SiOa-on végzett oszlopkromatografálás (80 g, eluálószer AcOEt/Et20 70/90) után 1,8 g 2-[2-(N-formil-N-butil-amino)etil-tio]-metil-3-(etoxi-karboni!-4-(o-metil-tio-fen il)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidropiridint kapunk habként. ‘H-NMR (CDCb): 6 (TMS) 0,1-1,3 (6H, m): 1,5-2,0 (4H, m; 2,1-3,0 (10H, m); 3,20-4,20 (8H, m), 5,10 (1H, s); 6,8 (lH,m);6,9-7,4 (6H, m); 8,1 (1H, s) A leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 6aI 2-[(N-formil-pirrolidin-2-il)-metil-tio]-me-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
