201305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(amino-alkil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201305 B

segédanyagokkal együtt vagy ezek nélkül.

A vegyületeket adagolhatjuk rektálisan is, kúpok formájában, amelyeket a szokásos hordozóanyagokkal állítunk elő.

A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk.

Találmányunkat a következőkben nem-korlátozó jellegű példákkal mutatjuk be, a példákban alkalmazott EtOH, DME, THF, Et20, AcOEt, AcOH rövidítések etanolt, dimetoxi-etánt, metanolt, tetrahidrofuránt, etil-étert, etil-acetátot, illetve ecetsavat jelentenek.

1. előállítás

Ciszteamin-hidrokloridnak (20 g) formamidban (20 ml) készített oldatát keverés közben 2 órán át 75-80 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után az ammónium-kloridcsapadékot kiszűrjük és kevés formamiddal mossuk. Az N-formil-cisztaminnak (mintegy 18 g) formamidban lévő oldatát ezután EtOH-val (160 ml) hígítjuk, lehűtjük 0 ®C hőmérsékletre és nitrogénlégkörben keverés közben 20%-os vizes NaOH- oldattal (170 ml) és etil-4-kiór-3-oxo-butanoátnak (28,4 g) EtOH-ban (20 ml) készített oldatával kezeljük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet vizes (2000 ml) öntjük és AcOEt-tal (3 x 200 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített NaH2PC>4-oldattal (3 x 50 ml), vízzel (2 x 100 ml) mossuk, Na2S04-on szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 40,5 g etil-4-[2-/formil-amino/etil-tio]-3-oxo-butanoátot kapunk olajként;

]H-NMR (CDCb), 8 (TMS): 1,10-1,30 (3H,t);

2.20- 2,60 (4 H, m); 3,40-4,10 (6H, m); 6,60 (1H, m); 8,10 (1H, s).

A leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a megfelelő metil- és metoxi-etil-4-klór-3-oxo-butanoát-származékokat és a megfelelő metil- és metoxi-etil-4-[2-/formil-amino/-etil-tio]-3-oxo-butanoá tokát.

2. előállítás

4-[2-/Formil-amino/-etil-tio]-3-oxo-butanoátn ak (12,5 g) MeOH-ban (120 ml) készített, előzetesen ammóniával telített oldatához 0 °C hőmérsékleten ecetsavat adunk 4—4,5 pH-értékig és közben 0 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk és a feleslegben lévő oldószert vákuumban lepároljuk, így szirupot kapunk, amelyből a szilárd anyagot AcOEt-tal való kezeléssel elválasztjuk. Szűrés után a szerves fázist vízzel (8 x 10 ml), telített vizes NaHCOa-oldattal (3 x 10 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SŰ4) és vákuumban bepároljuk. így 11,5 g etil- 3-amino-4-[2-/formil-amino/-etil-tio]-krotonátot kapunk sárga olajként.

nH-NMR: (CDCb), 8 (TMS): 1,10-1,20 (3H,t);

2.20- 2,60 (4H, m); 3,80-4,10 (4H, m), 5,20-5,40 (2H, m), 5,70 (1H, m); 6,60 (1H, m), 8,10 (1H, s).

A metil- és metoxi-etil-3-amino-4-[2-/formilamino-etil-tio]-krotonátot hasonlóképpen állítjuk elő.

3. előállítás

3-KJ6r-benzaIdehidnek (10 g), etiI-4-[2-/formiI-9

amino/-etil-tio]-3-oxo-butanoátnak (16,7 g), AcOH-nak (2 ml) és piperidinnek (0,6 ml) benzolban (120 ml) készített oldatát Dean-Stark-berendezsében 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet vízzel (3 x 20 ml), telített NaHCCb-oldattal (3 x 10 ml), H2S04-oldattal (2 n, 3 x 10 ml) és ismét vízzel (3 x 30 ml) mossuk. A szerves fázist szárítjuk (Na2S04) és vákuumban bepároljuk. így 16 g etil- 2-Z,E-(3-klór-fenil-metilén)-4-[2-/formil-amino/etil-tio]-3-oxo-butanoátot kapunk olajként.

*H-NMR (CDCb), 8 (TMS), 1,1-1,2 (3H,t); 2,2- 2,4 (2H, t), 2,7-3,0 (2H, m), 8,9-4,2 (4H, m); 6,8-7,9 (7H, m).

1. példa

Etill-3-amino-4-[2-/formil-amino/-etil-tio]-kro tonátnak (5,3 g) és 3-Z,E-(m-nitro-fenil-metilén)-2.4- pentán-dionnak (4,9 g; 3-nitro-benzaldehidnek

2.4- pentándionnal a Knoevenagel reakció szerinti kondenzálásával állítjuk elő) EtOH-ban (100 ml) készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük 0°C hőmérsékletre és megsavanyítjuk (pH 1-2) néhány csepp hidrogén-klorid gázzal telített EtOH-lal. 15 perc elteltével az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk AcOEt-ban (80 ml), telített NaHC03-oidattal (3 x 15 ml), vízzel (3x30 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SÜ4) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot Si02-on kromatográfiásan tisztítjuk (300 g, eluálószer AcOEt/MeOH 80/20), így 4,9 g 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-5-acetil-6-metil-l,4 -dihidropiridint kapunk, op.: 140-142 °C (EtOH).

2. példa

Etil-3-amino-4-[2-/formil/amino-etil-tio]-kroto nátnak (1 g) és metil-2-Z,E-(2-nitro-5-metil-tio-fenil-metilén)-3-oxo-butanoátnak (0,95 g, op.: 69-70 °C metil-acetoacetátnak és 2 nitro-5-metil-tio-benzaldehidnek a Knoevenagel reakció szerinti kondenzálásával állítjuk elő) EtOH-ban (10 ml) készített oldatát 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk Et2Ü-ben (30 ml), sósav-oldattal (2 n, 3 x 5 ml), vízzel (3 x 10 ml) mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. SÍO2- on végzett oszlopkromatografálás után (30 g, eluálószer Et20/AcOEt 60/40) 1,1 g 2-[2-/formÚ-amino/-etil-tio]-meti.-3-etoxi-karbonil)-5-(metoxi-ka rbonil)-4-(2-nitro-5-metil-tio-fenil)-6-metil-l,4-di hidropiridint kapunk, op.: 148-150 °C (Et20).

Az 1. és 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:

2a/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(2,3-diklór-fenil) -6-metil-l,4-dihidropiridin, op.: 122-124 °C,

2b/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarboni!-5-ciano-4-fenil-6-metil-l,4-dihidropirid in, op.: 122-126 °C

2c/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarbonil)-5-ciano-4-(3-metoxi-fenil)-6-metil-l,4- dihidropiridin, [a]2D 143 °C (C = 0,9% MeOH)

2d/ 2-[2-/formil-amino/-etil-tio]-metil-3-(etoxikarboni!)-5-benzoil-4-fenil-6-metiI-l,4-dihidropir

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6