201305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(amino-alkil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201305 B

vegyületeket (vérnyomáscsökkenés 10-25 Hgmm) a 2,5,6,7,10,11 és 12 számú vegyülteket (vérnyomáscsökkenés nagyobb 85 Hgmm-nél) és a 16 d számú vegyületet, amely gyakorlatilag inaktív 3,2 mg/kg mennyiségnél. 5

5

Ha a 11 és 15 számú vegyületet hím és nőstény vadászkutyáknak orálisan 1,5 mg/kg/nap mennyiségben adagoljuk (bolusz adagolás); ezek háromnapos kezelés után elpusztulnak.

6

I. táblázat

(VIII) általános képletű vegyületek (n = 0)

Rí

r3

X

m

Pl—P CH-NH

LD50 egereknél mg/kg orálisan i.p.

1

C02Me

C02Et

H

1

CH2NH2

33

31

2

C02Me

C02Et

2-CF3

1

ch2nh2

2

2

3

C02Et

C02Et

2-CF3

1

ch2nh2

9

5

4

COzMe

C02Et

2-N02

1

ch2nh2

3

2

5

C02Et

C02Et

2-C1

2

ch2nh2

12

9

6

C02Me

C02Et

2-C1

1

ch2nh2

5

4

7

COzMe

C02Et

3-C1

1

ch2nh2

40

23

8

CC>2Me

C02Et

2-SCH3

1

ch2nh2

8

5

9

C02Me

C02Et

3-CF3

1

ch2nh2

40

23

10

C02Et

C02Et

3-N02

1

ch2nh2

21

20

11

C02Et

C02Me

3-N02

2

ch2nh2

52

22

12

C02Et

C02Me

3-N02

1

CH2N(CH3)2

38

25

13

C02Et

C02Me

3-N02

1

ch2nh2

21

8

14

C02Et

CO->Me

3-N02

1

CH2NH-C4H9

23

12

15

C02Et

C02Et

3-N02

1

CH2NH-GjH9

40

39

16a

C02Et

C02Me

3-N02

1

1

17

7

16b

N

39

25

16c

H

55

27

lód

1000

1000

17

C02Et

C02Me

3-N02

2

ch2nh2

22

16

18

C02Et

C02Me

3-N02

3

ch2nh2

11

4

19

C02Et

C02Et

3-N02

1

ch2nh-(ch2)2cn

95

54

20

C02Et

C02Me

3-N02

1

CH2NH-(CH2)2CN

63

35

21

C02Et

no2

3-N02

1

CH9NH2

451

108

22

C02Et

CN

3-N02

1

ch2nh2

611

82

23

co2ch2ch2

C02Et

3-N02

1

ch2nh2

91

32

C6H5CH2N-CH3

24

C02CH(CH3)2 C02Et

3-N02

1

CH->NH2

53

25

25

C02Me

C02Me

3-N02

1

ch2nh2

53

25

26

C02Me

C02Et

3-OCH3

1

ch2nh2

82

59

27

C02Me

C02Et

4-F

1

ch2nh2

46

28

28

C02Me

C02Et

3-CN

1

ch2nh2

34

43

29

C02Me

C02Et

3-N02

1

CH(CH2)

77

46

C6Hs

30

C02Me

C02Et

3-N02

1

CH(NH2)

42

50

ch3

31

C02Me

C02Et

3-N02

1

ch-nh2

371

87

ch2

oh

32

C02Et

C02Et

3-N02

1

ch-nh2

763

354

C02Et

A (VIII) általános képletű vegyületek acilezésével (például a 11., 15. számú 2-acetil-amino-, illetve

2-benzoil-amino-származékok esetében) csökken egereknél az akut toxicitás, de általában megszűnik SH patkányoknál vizsgálva a hosszantartó antihipertenzív hatás és a vegyületeket legalább kétszer kell naponta adagolni ahhoz, hogy a vérnyomást 24 órán át alacsonyabb szinten stabilizáljuk.

A találmányunk szerinti 2-formil-amino-alkiltio-metil-l,4-dihidropiridin-származékok nemcsak

hosszantartó antihipertenzív hatásúak és alacsony akut toxicitásúak (például 2-[2-(formil-amino)etil-tio-metil]-4-(m-nitro-fenil)-3-etoxi-karbonil) -5-(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- 60 dihidropiridin LD50 értéke egereknél 200, illetve 150 mg/kg orálisan, illetve intraperitoneálisan alkalmazva), de jól elviselhető kutyák számára is. Az említett találmány szerinti vegyülettel orálisan 5- 12,5 mg/kg/nap mennyiségben orálisan kezelt (bo- 65 lusz adagolás) hím és nőstény vadászkutyák kéthe-4