201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201302 B

2,4 (2H, m); 2,3 (2H, m); 1,95 (1H, m); 1,6-1,8 (2H,

m).

9. példa

2,8 g 9(S)-(dietoxi-foszfinil)-oktahidro-6,10- dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karb onsav-metil-észtert 40 ml etanolban oldunk és az oldathoz 305 mg nátrium-hidroxid 10 ml vízzel képezett oldatát adjuk. Az oldatot 30 percen át 20 ’C-on tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot nátrium-klorid-oldatban felvesszük, dietil-éterrel mossuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanol, dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,4 g 9(S)-dietoxi-foszfinil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-p iridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk. Op.: 187-189 °C (bomlás).

Analízis: a C14H23N2O7P képletre

számított: C% = 46,41; H% = 6,4; N% = 7,73;

talált: C% = 46,7; H% = 6,42; N% = 7,79.

10. példa

700 mg 9(S)-(dimetoxi-foszfinil-metil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l( S)-karbonsav-metÜ-észtert 10 ml 2-butanonban oldunk, majd 320 mg lítium-tiocianát-monohidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 5 ml metanolban oldjuk és

3,9 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 5 percen át 20 °C-on tartjuk, majd Amberlite CG 120 gyanta-oszlopra visszük fel. Az oszlopot vizes metanollal eluáljuk. 620 mg oktahidro- 9(S)-{[hidroxi(metoxi)-foszfinil]-metil}-6,10-dio xo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbons avat kapunk, 80 °C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag alakjában (dietil-éteres eldörzsölés után). j

Analízis: a C12H19N2O7P képletre

számított: C% = 43,12; H% = 5,73; N% = 8,38;

talált (vízmentes): C% = 43,31; H% = 5,57; N% = 8,20.

11. példa (kiindulási anyag)

500 mg 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbons av-metü-észter és 1 ml trietil-foszfot reagáltatásával, az 1. példában leírt eljárással analóg módon 300 mg 9(S)-dietoxi-foszfinil-metil)-oktahidro-6,10- dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karb onsav-metil-észtert állítunk elő; a terméket színtelen gumi alakjában izoláljuk.

NMR 5 (CDCb, 300 MHz): 5,45 (1H, m); 4,6 (1H, m); 4,1 (4H, m), 3,8 (3H, s); 3,4 (1H, m); 3,1 (1H, m), 2,85 (1H, m); 2,25-2,55 (4H, m), 1,6-2,0 (5H, m); 1,3 (6H, m).

12. példa

300 mg 9(S)-(dietoxi-foszfinil-metil)-oktahidro- 6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)karbonsav-metü-észterből a 8. példában ismertett eljárással analóg módon fehér liofilizátum alakjában 250 mg oktahidro-9(S)-foszfonometil-6,10-17

dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karb onsavat állítunk elő. *

NMR: 8 (D20,300 MHz): 5,35 (1H, m); 4,4 (1H, m); 3,3 (1H, m); á,l (2H, m); 2,45 (1H, m); 2,3 (2H, m); 2,15 (1H, m); 1,95 (2H, m); 1,75 (3H, m).

13. példa (kiindulási anyag)

200 mg 9(S) - (bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxi- 6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav -metil-észter és 700 mg dietoxi-(3-fenil-propil)foszfin reagáltatásával, az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 110 mg 9(S)-{[etoxi-(3-fenil-propil)-foszfinil]-metil}-oktahidro-6,10-dioxo -6H-piridazo[ 1,2-a] [ l,2]diazepin- l(S)-karbonsav -metil-észtert álh'tunk elő; színtelen gumi.

MS: m/e E.I.464(M+).

14. példa

100 mg 9(S)-{[etoxi-(3-fenil-propil)-foszfinil]metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l ,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észtert 1 ml metanolban oldunk és az oldatot 50 mg nátrium-hidroxid és 1 ml víz oldatával kezeljük. Az oldatot 20 °C-on 5 órán át állni hagyjuk, majd Amberlite CG 120 gyanta-oszlopra visszük fel, vizes metanollal eluáljuk és az eluátumot bepároljuk. A gumiszerű maradékot 1 ml acetonitrilben oldjuk, 0,5 mltrimetil-szilil-bromidot adunk hozzá és az oldatot 20 °C-on 17 órán át keverjük, végül bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és vízzel kezeljük, majd bepároljuk. Halványsárga hab alakjában 60 mg 9(S)-{[hidroxi-(3-fenil-propil)-foszfinil]-metil} -okt ahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk.

NMR: 6 (CD3OD, 300 MHz): 7,2 (5H, m); 5,3 (1H, m); 4,45 (1H, m); 3,5 (1H, m); 3,1 (1H, m); 2,9 (1H, m); 2,7 (2H, t), 2,35 (2H, m); 2,2 (2H, m); 1,85 (4H, m); 1,7 (5H, m).

15. példa (kiindulási anyag)

1,2 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-ész tért 25 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz előbb 0,56 ml trietil-amint, majd 0,79 g benzil-fenetil-foszfokloridátnak 5 ml dildór-metánnal képezett oldatát adjuk. A reakcióeleyet 20 °C-on 4 órán át keverjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuic és etil-aceát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Halványsárga gumi alakjában 550 mg 9(S) - {[benziloxi/(fenetil)/foszfinil]-amino } -oktahidro-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-kar bonsav-benzil-észtert kapunk.

MS: m/e 576 (M -f H) +.

16. példa

250 mg 9(S)-{[benziloxi-(fenetil)-foszfmil]-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]dia zepin-l(S)-karbonsav-benzil-észtert és 73 mg nátrium-hidrogén-karbonátot 100 ml 25%-os vizes etanolban oldunk és az oldatot 10%-os palládiumszén-katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson 17 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és a szűrletet bepárol18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10