201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201302 B juk. A maradékot vízben felvesszük és a szűr letet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és fagyasztva szárítjuk. Fehér liofizátum alakjában 145 mg 9(S)- {[hidroxi- (fenetil)-foszfinil]-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l (S)-karbonsav-dinátriumsót kapunk. Analízis: a Ci8H24N30sPNa2.2H20 képletre számított: C% = 43,82; H%=6,12; N% = 8,51; talált: C% = 43,69; H%=5,9; N% = 8,6. 17. példa (kiindulási anyag) 30 mg 80%-os nátrium-hidridet keverés közben 298 mg oktahidro-9(S)-hidroxi-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-(tercier butil-észter) és 4 ml tetrahidrofurán oldatához adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezután 297 mg dibenzil-klór-foszfonát 30 ml széntetrakloriddal képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga gumi alakjában 95 mg 9(S)-(dibenzil-foszfonoxi)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l, 2]diazepin-l(S)-karbonsav-(tercier butü-észter)-t kapunk. Analízis: a C28H35N2O8P képletre számított: C% = 60,2; H% = 6,3; N% = 5,0; talált: C% = 59,9; H% = 6,2; N% = 4,9. A kiindulási anyagként felhasznált oktahidro- 9(S)-hidroxi-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]d iazepin-l(S)-karbonsav-tercier-butil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 9,6 g l-benzil-3-(tercier butil)-hexahidro-piridazin-l,2(S)-dikarboxilátot 8-10 °C-on 50 ml toluollal keverünk és 70 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal keverünk, majd 89,1 g 2-acetoxi- 4-(benziloxi-karbonil)-butánsavi>ól képezett savkloridnak 45 ml toluollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük és a szerves réteget elválasztjuk. Az oldatot Florisilen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 15,3 g l-benzil-3- (tercier butil)-2-[2(S)-acetoxi-4-(benziloxi-karbonil)-butiril]-hexahidro-l,3(S)-piridazin-dikarboxi látót kapunk. 14,5 g l-benzil-3-(tercier butil)-2-[2(S)-4-benziloxi-karbonil)-butiril]-hexahidro-l,3(S)-piridazin -dikarboxilátot 150 ml dimetil-formamidban 0,5 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metánban felvesszük, az oldatot lehűtjük és lassú nitrogén-átvezetés közben 2,97 g tionil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 10%-os telített vizes káliumhidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-ldorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú dietil-éter(etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér, 80-81 °C-on olvadó (dietil-éter/n-hexán elegyből) szilárd anyag alakjában 5,7 g 9(S)-acetoxi-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier 19 butil-észtert kapunk. 0,68 g 9(S)-acetoxi-oktahidro-6,10-dioxi-6H-pi-* ridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav:tercier butil-észter és 5 ml etanól oldatát szobahőmérsékleten 10 ml 0,4 n vizes nátrium-hidroxi-oldattal egy órán át kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. Fehér, 137-138 °C-on olvadó (dietil-éterből) szilárd anyag alakjában oktahidro-9(S)-hidroxi-6,10-dioxo-6H- piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-terci er butil-észtert kapunk. Analízis: a C29H37O7P képletre számított: C% = 56,4; H%=7,4; N% = 9,4; talált: C% = 56,2; H% = 7,5; N% = 9,35. 18. példa (kiindulási anyag) 0,15 g 80%-os nátrium-hidridet keverés közben 1,49 g oktahidro-9(S)-hidroxi-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezután 1,47 g benzil-fenetilfoszfokloridát és 10 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 1,44 g 9(S)-[benziloxi-(fenetil)-foszfmiloxi]-oktahidro-6,10-dioxo -6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavtercier butil-észtert kapunk. Analízis: a C29H37N2O7P képletre számított: C% = 62,6; H% = 6,7; N% = 5,0; talált: C% = 62,7; H% = 6,7; N% = 5,1. 19. példa (kiindulási anyag) 0,1 g trietil-amin és 0,35 g dibenzil-klórfoszfonát 3,6 ml szén-tetrakloriddal képezett oldatát keverés közben 0 °C-on 0,32 g 9(S)-amino-oktahidro-10- oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbon sav-benzil-észter és 5 ml diklór-metán oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 0,25 g 9(S)-[(dibenziloxi-foszfinil)-amino]-oktahidro-10 -oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbo nsav-benzil-észtert kapunk, színtelen gumi alakjában. NMR: 6 H (CDCI3), 300 MHz): 1,3-1,9 (6H, m); 2,0 (1H, m); 2,34 (1H, széles); 2,41 (1H, m); 2,88 (1H, széles); 2,98 (1H, m); 3,13 (1H, m); 4,03 (1H, m); 4,71 (1H, m), 5,0-5,1 (5H, m); 5,14 (1H, d), 5,20 (1H, d), 7,2-7,5 (15H, m). 20. példa 1,88 g 9(S)-[(dibenziloxi-foszfinil)-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l( S)-karbonsav-benzil-észter és 20 ml metanol oldatát 4,9 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 16 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az oldatot 50 ml vízzel hígítjuk és 20 ml-re bepároljuk. A pH-t 3,5 értékre állítjuk be és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot bepároljuk és 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
