201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201302 B

zá. A keverést 30 percen át 0 °C-on, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet 75 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd hűtés közben óvatosan 40 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A keverést további 30 percen át folytatjuk, majd a pH-t 9-re állítjuk be nátrium-karbonáttal és a fázisokat szétválasztjuk.

A vizes fázist diklór-metánnal mossuk, az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 510 mg 9(S)- (dimetoxi- foszfinil-metil) -oktahidro-10- oxo-6H-piridazol,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbons av-metil-észtert kapunk.

Analízis a: C14H25N2O6P képletre számított: C% = 48,27; H%=7,23; N% = 8,04; talált: C% = 48,47; H% = 7,38; N% = 7,89.

3. példa

470 mg 9(S)-(dimetoxi-foszfinil-metil)-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[l,2-a] [l,2]diazepin-l(S) - karbonsav-metil-észtert szobahőmérsékleten 17 órán át 2 ml trimetil-szilil-bromiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot acetonban felvesszük és vizet adunk hozzá. Bepárlás után viaszszerű szilárd anyag alakjában 490 mg oktahidro-9(S)-foszfonometil-10-oxo-piridazo[l,2-a][l,2 ]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észter-hidrobro midot kapunk.

NMR (CD3OD, 300 MHz): 5,0 (1H, dd, J = 6,2 Hz); 3,8 (1H, m); 3,7 (3H, s); 3,4 (1H, m); 3,15 (1H, m); 3,05 (1H, m); 2,7 (1H; m); 2,3 (2H, m); 2,05 (1H, m); 1,8 (5H, m); 1,4 (2H, m) ppm.

Analízis a: Ci2H2iN206P.HBr képletre számított: C% = 35,93; H%=5,52; N% = 6,98; talált: C% = 36,36; H% = 5,30; N% = 6,92. Tömegspektrum: m/e 321 (M + H)+.

4. példa

450 mg oktahidro-9(S)-foszfonometil-10-oxo- 6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav -metil-észter-hidrobromidot 350 mg nátrium-hidroxidot tartalmazó 6 ml vízben felveszünk és a reakcióelegyet 20 °C-on 4 órán át állni hagyjuk. Az oldatot diklór-metánnal mossuk, a vizes réteget azonos térfogatú metanollal hígítjuk és Amberlite CG 120 gyanta-oszlopra felvisszük. Vizes metanollal végzett eluálás és bepárlás után 360 mg oktahidro-9(S)-foszfonometil-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a]

[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk, dietil-éteres eldörzsölés után, amorf por alakjában.

NMR (CD3OD, 300 MHz): 4,95 (1H, dd, J = 6,2 HZ); 3,8 (1H, m); 3,5 (1H, m); 3,1 (2H, m); 2,65 (1H, m); 2,3 (2H, m); 1,8 (6H, m); 1,4 (2H, m) ppm. Analízis: a CnHi9N206P.HBr képletre számított: C% = 34,13; H% = 5,21; N% = 7,24; talált: C% = 33,91; H% = 5,14; N% = 7,04. Tömegspektrum: m/e 305 (M-H)', 385 (M + Br)'

5. példa (kiindulási anyag)

515 mg 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbons av-metÜ-észtert 1,5 ml dietoxi-metil-foszfinban ol15

dunk és az oldatot nitrogén-atmoszférában 120 °C- on 7 órán át melegítjük. Bepárlás után a maradékot» szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáftal eluáljuk. Színtelen gumiszerű anyag alakjában 480 mg 9(S)-{[(etoxi)-metil-foszfmil]-metil}-oktahidro-6,

10- dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-ka rbonsav-metil-észtert kapunk.

MS: m/e 360 (M+).

6. példa

470 mg 9(S)-{[(etoxi)-metil-foszfinil]-metil}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diaz epin-l(S)-karbonsav-metil-észtert 2 ml trimetilszilil-bromiddal 20 °C-on 17 órán át reagáltatunk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot acetonban felvesszük, vízzel kezeljük és ismét bepároljuk. A maradékot 350 mg nátrium-hidroxidot tartalmazó 6 ml vízben felvesszük és az oldatot 20 °C-on 3 órán át állni hagyjuk, majd diklór-metánnal mossuk. A vizes réteget azonos térfogatú metanollal hígítjuk és Amberlite CG 120 gyanta-oszlopra felvisszük. Vizes metanolos eluálás után fehér liofilizátum alakjában 250 mg oktahidro-9(S)-{[(hidroxi)-metilfoszfinil]-metil}-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l, 2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk. MS: m/e 319 (M + H)+.

Analízis: C12H19N2O6P képletre

számított: C% = 45,3; H%=6,0; N% = 8,8;

talált: C%=45,4; H% = 5,6; N% = 8,55.

7. példa (kiindulási anyag)

2,5 g 9(RS)-bróm-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][í,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metilészter és 15 ml trietil-foszfot elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,4 g 9(S)-(dietoxi-foszfinil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H -piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-met

11- észtert kapunk.

NMR: 6 (300 MHz, CDCI3): 5,4 (1H, m); 4,6 (1H, m); 4,3 (2H, m); 4,1 (2H, m); 3,75 (3H, s); 3,45 (1H, m); 3,25 (1H, m); 2,8 (1H, m); 2,45 (3H, m); 2,25 (1H, m), 1,9 (1H, m); 1,65 (2H, m); 1,3 (6H, m).

8. példa

330 mg (9S)-(dietoxi-foszfinil)-oktahidro-6,10- dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karb onsav-metil-észter és 2 ml trimetil-szilil-bromid elegyét 20 °C-on 17 órán át keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot acetonban felvesszük és vízzel kezeljük. Bepárlás után a maradékot 200 mg nátrium-hidroxidot tartalmazó 5 ml vízben oldjuk és az oldatot 20 °C-on 4 órán át állni hagyjuk. A vizes fázist diklór-metános mosás után Amberlite CG 120 gyanta-oszlopra felvisszük és vízzel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Amorf por alakjában 110 mg 9(S)-foszfono-oktahidro-6,10-dioxo- 6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk.

NMR: 8 (400 MHz, CD3OD): 5,4 (1H, m); 4,55 (1H, m); 3,55 (1H, m); 3,25 (1H, m); 2,95 (1H, m);

ló

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9