201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201302 B anyagot és inert kompatibilis gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazzuk. Szerves vagy szervetlen, enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat alkalmazhatunk, így pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli(alkilén-glikolokat), vazelint stb. A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat és puffereket), továbbá adott esetben gyógyászatiig értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik napi dózisa felnőtteken általában 0,1-100 mg/kg, előnyösen kb. 1-50 mg/kg. A napi dózist egyszerre vagy több részletben, osztott dózisban adhatjuk be. Megjegyezzük, hogy a fenti értékek csupán tájékoztató jellegűek és a dózis a fenti tartománynál kisebb vagy nagyobb is lehet. Az alkalmazandó dózist mindenkor a hatóanyag aktivitása, az adagolás módja, a kezelt indikáció súlyossága és a beteg állapota szabja meg és a dózist a kezelőorvos utasításainak megfelelően kell meghatározni. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az 1., 2., 5., 7., 11., 13., 15., 17-19., 21., 23-25., 29-32., 37., 39., 41., 43., 46. és 48. példában a kiindulási anyagok előállítását ismertetjük. 1. példa (kiindulási anyag) 1 g 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo- 6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav -metil-észtert 3 ml trimetil-foszfitban oldunk és az oldatot 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A trimetil-foszfot feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 720 mg 9(S)-dimetoxi-foszfonil-metil)-oktahidro-6,10-dioxi-6H-piri dazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-és ztert kapunk. NMR: 8 (300 MHz, CDC13): 5,45 (lH,m); 4,6 (1H, m); 3,75 (9H, s és két t); 3,4 (1H, m); 3,1 (1H, m); 2,85 (1H, m); 2,25-2,55 (4H, m); 1,65-1,95 (5H, m). A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-(brómmetil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l ,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (0,0313 mól) 1-benziloxikarbonil-S-perhidro-piridazin-3-karbonsav-(tercier-butil-észter)-t 100 ml metanolban, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, 5%-os palládium-szén katalizátorjelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott nyers perhidro-piridazin-karbonsav-(tercier-butil-észter)-t 100 ml dioxánban felvesszük, az 13 oldatot 0 cC-ra hűtjük és 3,94 g (0,0313 mól) a-metilén-glutársavanhidrid 100 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyét 20 °C-on 18 órán át keverjük' és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot metil-(tercer butil-éter) és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Fehér kristályok alakjában 8,34 g 3(S)-(tercier butoxikarbonil)-hexahidro-ametilén-8-oxo- 1-piridazin-pentánsavat kapunk, op.: 96-99 °C, kitermelés: 85%. 5,0 g (16 millimól) fenti savat 350 ml tetrahidrofuránban felveszünk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután 3,75 g (18 millimól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá és az elegyet 0 °C-on 1 órán át, majd 20 °C-on 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehár szilárd anyag alakjában 3,7 g (79%) oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H- piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-(terc ier butil-észter).t kapunk. Op.: 105-106 °C (hexánból). 10 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxi-6H-piridazo[l,2-a]-l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-(tercier butil-észtert)-t 40 ml trifluor-ecetsaavban 20 °C-on 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó olajat dietil-éterrel kezeljük. Fehér szilárd anyag alakjában 7,6 g oktahidro-9-metilén- 6,10-dioxi-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)karbonsavat kapunk, op.: 169-172 °C. 7,6 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat 200 ml etil-acetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 0 °C-on keverés közben 100 ml éteres diazometánoldatot adunk. A diazometán feleslegét 30 perc múlva ecetsav hozzácsepegtetésével elbontjuk. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5,17 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]d iazepin-l(S)-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 73-75 °C (n-hexánból). 5 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxi-6H-piridazol,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észter 125 ml diklór-metánnal képezett oldatán 4 óráig 20 °C-on hidrogén-bromidot vezetünk át keverés közben. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5,03 g 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazep in-l(S)-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 82- 83 °C (etil-acetát/n-hexán elegyből). 2. példa (kiindulási anyag) 700mg9(S)-(dimetoxi-foszfonil-metil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l( S)-karbonsav-metil-észtert 15 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 0 °C-on nitrogén atmoszférában keverjük, miközben 5 perc alatt 4 ml 0,5 mólos tetrahidrofuronos borán-oldatot adunk hoz14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
