201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201302 B fenilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttá. A reakciót pl. katalitikus hidrogénezéssel, nemesfém katalizátor jelenlétében (pl. palládium-katalizátor, előnyösen szénre felvitt palládium), inert szerves oldószerben (pl. egy alkanolban, mint pl. metanolban, etanolban stb.) végezhetjük el. Az (iii) eljárás szerint az amino-helyettesített fenilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoportot szokásos módon alakítjuk (l-imino-alkil)-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttá. Az eljárást előnyösen fölös mennyiségű alkil-cianiddal (pl. acetonitrillel, propionitrillel stb.) végezhetjük el, amely az oldószer szerepét is betölti. Trialkil-szilil-halogenidként előnyösen trimetil-szilil-bromidot alkalmazhatunk, bár más trialkil-szilil-halogenideket (pl. trimetilszilil-kloridot) is felhasználhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon hajthatjuk végre. Az (iv) eljárás szerint egy (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon gyógyászatil ag alkalmas sóvá alakítunk. így pl. egy savas jellegű (I) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal, pl. alkálifém-hidroxiddal, mint pl. nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal stb.), alkáliföldfém-hidroxiddal (pl. kalcium-hidroxiddal, magnézium-hidroxiddal stb.), ammónium-hidroxiddal vagy szerves aminnal (pl. diciklohexil-aminnal stb.) reagáltatunk, illetve egy bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval (pl. hidrogén-halogeniddel, mint pl. hidrogén-bromiddal, sósavval stb; kénsavval, foszforsavval, salétromsavval stb.; vagy szerves savval, pl. ecetsavval, maleinsawal, fumársawal, bprkősawal, citromsavval, szalicilsavval, metán-szulfonsawal, p-toluol-szulfonsawal stb.) hozzuk reakcióba. A találmányunk tárgyát képező eljárással felhasznált kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy (i) olyan, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítása esetén, amelyekben lejelentése alkil-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi-alkil-, aíkoxivagy fenil-alkoxi-csoport, R2 és R3 jelentése alkilvagy fenil-alkil-csoport, R4 és R5 együtt oxocsoportot képeznek és X jelentése -(CHaVcsoport, ahol n értéke a fent megadott, valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol n értéke a fent megadott; R30 jelentése alkil- vagy fenil-alkil-csoport és Hal jelentése halogénatom) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R10 jelentése alkil-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi-alkil-, alkoxi- vagy fenil-alkoxi-csoport és R20 alkil- vagy fenilalkil-csoportot képvisel); vagy (ii) olyan, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítása esetén, amelyekben R jelentése alkil-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi-alkil-, alkoxivagy fenil-alkoxi-csoport; R2 és R3 jelentése alkilvagy fenil-alkil-csoport és X jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport), valamely (IV) általános képletű vegyületet (a képletben R4, R5 és R30 jelentése a fent megadott és X1 jelentése oxigénatom vagy - NH- csoport) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R10, R?° és Hal jelentése a fent megadott); vagy (iii) olyan, az (I) általános képletnek megfelelő 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 's t vegyületek előállítása esetén, amelyekben R jelentése alkil- vagy fenil-alkil-csoport, R4 és R^ együtt oxocsoportot képeznek és X jelentése -CH2-, valamely (VI) általános képletű vegyületet (a képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R1 és R20 jelentése a fent megadott és R' alkil-, aralkil- vagy trialkil-szilil-csoportot képvisel); vagy (iv) olyan, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítása esetén, amelyekben Rralkil-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi-alkil-, amino-alkil-, akoxivagy fenil-alkoxi-csoportot képvisel; R2 és R3 jelentése alkil- vagy fenil-alkil-csoport és R4 és R5 hidrogénatomot képvisel, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet (ahol R1 jelentése alkil-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi-alkil-, amino-alkil-, alkoxi- vagy fenil-alkoxi-csoport; R2 és R3 jelentése alkil- vagy fenil-alkil-csoport és R4 és Ryegyütt oxocsoportot képeznek - redukáljuk; vagy (v) R1 helyén amino-alkil-csoportot és R2 és R3 helyén alkil- vagy fenil-alkil-csoportot tartalmazó, az (i) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R1 helyén hidroxi-alkil-csoportot és R2 és R3 helyén alkil- vagy fenil-alkil-csoportot tartalmazó, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületben a hidroxi-alkil-csoportot amino-alkil-csoporttá alakítjuk. Az (i) eljárás szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját mert szerves oldószerjelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Inert szerves oldószerként pl. szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt, klór-benzolt stb.), amidokat (pl. dimetil-formamidot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten - különösen a reakcióelegy forráspontján - játszathatjuk le. Bizonyos esetekben előnyösen inert gáz-atmoszférában (pl. nitrogén vagy argon alatt) dolgozhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban Hal előnyösen brómatomot képvisel. Az (ii) eljárás szerint a (IVB) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon, bázis és inert szerves oldószer jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. X1 helyén oxigénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek felhasználása esetén előnyösen járhatunk el oly módon, hogy e (IV) általános képletű kiindulási anyagot előbb alkálifém-hidriddel (pl. nátrium-hidriddel) kezeljük, inert szerves oldószerben (pl. egy gyűrűs éterben, mint pl. tetrahidrofuránban), majd hozzáadjuk az (V) általános képletű vegyületnek előnyösen ugyanazzal a szerves oldószerrel képezett oldatát. X? helyén -NH- csoportot tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén a reakciót előnyösen tercier amin (pl. tri-(kis szénatomszámú alkil)-amin, mint pl. trietil-amin, diizopropil-etil-amin stb.) jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban stb.) játszathatjuk le. Az (iii) eljárás szerint a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját inert szerves oldószerben vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (pl. dik-4
