201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201302 B lór-metánt, kloroformot, klór-benzolt stb.) vagy más aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluol, xilolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 20-150 °C-os hőmérsékleten hajthajuk végre. Előnyösen inert gáz-atmoszférában (pl. nitrogén vagy argon alatt) dolgozhatunk. Az R7 helyén trialkilszilil-csoportot (pl. trimetil-szilil-csoportot) tartalmazó (VII) általános képletú vegyületeket előnyösen in situ képezhetjük. Bizonyos esetekben - a reakciókörülményektől függően - R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek reagáltatása esetén R3 helyén alkil- vagy aralkilcsoportot tartalmazó, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk. Az (iv) eljárás szerint az R1 helyén alkil-, fenilalkil-, fenil-alkoxi-alkil-, amino-alkil-, alkoxi- vagy fenil-alkoxi-csoportot, R2 helyén alkil- vagy fenilalkil-csoportot, R3 helyén alkil- vagy fenil-alkil-csoportot és R4 és R5 helyén oxocsoportot tartalmaz, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek redukcióját valamely borán-komplex (pl. obrán(tetrahidrofurán, borán)dimetil-szulfid, borán(N,N- dietil-anilin stb.) segítségével végezhetjük el. A redukciót előnyösen inert szerves oldószerben, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőfokon végezhetjük el; így pl. borán(tetrahidrofurán komplex felhasználása esetén kb. 0-20 °C-on dolgozhatunk. Az (v) eljárás szerint az R1 helyén hidroxi-alkilcsoportot és R2 és R3 helyén alkil- vagy fenil-alkilcsoportot tartalmazó, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületben a hidroxilcsoportot aminoalkil-csoporttá alakítjuk, önmagában ismert módon. így pl. az R1 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet előbb a megfelelő alkil-szulfonáttá (pl. metán-szulfonáttá) vagy aril-szulfonáttá (pl. toluol-szulfonáttá) alakítjuk, majd ezt a vegyületet ammóniával hozzuk reakcióba. Eljárhatunk oly módon is, hogy az alkilszulfonátot vagy aril-szulfonátot előbb alkálifémaziddal (pl. nátrium-aziddal) realgáltatjuk, ismert módon, pl. inert szerves oldószerben (pl. 2-butanonban) magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcielegy forráspontján), majd a kapott azido-alkil-vegyületet önmagában ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel a kívánt amino-alkil-vegyületté alakítjuk. Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok (/i/) eljárás), amelyekben n értéke 0, ismert vegyületek. Az (i) eljárásnál felhasznált, n = 1 jelentésnek megfelelő (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. Ezeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (ahol R31 jelentése alkilcsoport és Bzbenzilcsoportot jelent) valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben Bz és Hal jelentése a fent megadott és n1 értéke 1) a kapott (X) általános képletű vegyületből (a képletben R31, Bz, Hal és n1 jelentése a fent megadott) a benzil- és benziloxikarbonil-csoportokat eltávolítjuk, majd a kapott (XI) áltlaános képletű vegyületet (ahol R31, Hal és n jelentése a fent megadott) ciklizáljuk és - amennyiben n = 1 jelentésnek megfelelő és R30 helyén fenil-alkil-csoportot tartalmazó (II) általá7 nos képletű vegyületet kívánunk előállítani - a kapott, n = 1 jelentésnek megfelelő és R30 helyén» alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet elszappanosítjuk és a kapott karbonsavat a megfelelő aralkil-észterré alakítjuk. a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületke reakcióját önmagában ismert módon hajtjuk végre, így inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. diklór-metánban), bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátrium-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, pl. nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A kapott (X) általános képletű vegyületből a benzil- és benziloxi-karbonilcsoportot, önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el, pl. hidrogénnel, nemesfém-katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében vagy - ha R30 tercier butilcsoporttól eltérő jelentésű - hidrogén-bromiddal jégecetben. A kapott (XI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon ciklizálhatjuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XI) általános képletű savat megfelelő halogénezőszer (pl. foszforpentahalogenidek, mint pl. foszfor-pentaklorid; vagy tionil-halogenidek, mint pl. tionil-klorid stb.) segítségével a megfelelő savhalogeniddé (pl. savkloriddá) alakítjuk és ez a vegyidet spontán gyűrűzárással a megfelelő, n = 1 jelentésnek megfelelő és R30 helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakul. Az n = 1 jelentésnek megfelelő és R30 helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk a megfelelő R30 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekké. Az észtert bázissal vagy - amennyiben R30 tercier butilcsoportot képvisel - savval kezeljük. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.) vagy ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk és a reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az R30 helyén tercier butilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előnyösen vízmentes trifluor-ecetsawal, előnyösen szobahőmérsékleten végzett kezeléssel alakítjuk a megfelelő karbonsavvá. A kapott karbonsavat önmagukban ismert módszerekkel észterezhetjuk. így pl. a megfelelő alkohollal (pl. benzil-alkohol), ásványi sav (pl. sósav stb.) jelenlétében reagáltathatjuk vagy a megfelelő diazolalkánnal (pl. fenil-diazometánnal) kezelhetjük. Az n = 1 jelentésnek megfelelő (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a (VIII) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-csoportot lehasítjuk, a kapott (XII) általános képletű vegyületet (a képletben R31 jelentése a fent megadott) a-metilén-glitársavanhidriddel reagáltatjuk, a kapott (XIII) általános képletű vegyületet (a képletben R31 jelentése a fent megadott) ciklizáljuk, a kapott (Via) általános képletű vegyületben (ahol R31 jelentése a fenti) az R31 helyén levő tercier butilcsoportot más alkilcsoportra lecseréljük; a kapott (Via) általános képletű 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
