201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201302 B a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Liofilizátum alakjában (benzolból) 1,42 g 9(S)-[(dibenziloxi-foszfinil)-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-pidi dazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk. MS: m/e 488 (M + H)+. Analízis: a C24H30N3O6P képletre számított: C% = 59,1; H% = 6,2; N% = 8,6; talált (vízmentes): C% = 58,95; H% = 5,9; N% = 8,3. 21. példa (kiindulási anyag) A18. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,1 g oktahidro-9(S)-hidroxi-6,10-dioxo-6H- pir!dazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-terci er butil-észter és 1,21 g benzil-(4-fenil-butil)-foszfoldoridát reakciójával 0,90 g 9(S)-[benziloxi-(4-fenil-butil)-foszfiniloxiú-oktahidro-6,10-dioxi-6H-p iridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert állítunk elő, színtelen gumi alakjában. MS: m/e 584 (M+). 22. példa 0,4 g 9(S)-[benziloxi-(4-fenil-butil)-foszfiniloxi]oktahidro-6,10-dioxi-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diaz epin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert 40 ml izopropanolban, atmoszférikus nyomáson 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A gumiszerű maradékot 10 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot 20 °C-on 1 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. 0,24 g 9(S)-[hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfiniloxi]-okt ahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ l,2]diazep in-l(S)-karbonsavat kapunk, színtelen gumi alakjában. MS: m/e 439 (M + H) + . 23. példa (kiindulási anyag) 0,8 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-ész tér és 0,49 mg benzil-benzil-foszfokloridát reakciójával, a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon színtelen gumi alakjában 0,127 g 9(S){[benziloxi-(benzil)-foszfinil]-amino} -oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]djazepin-l(S)-kar bonsav-benzil-észtert állítunk elő. MS: m/e 561 (M+). 24. példa (kiindulási anyag) 1,15 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-ész tér és 0,73 g benzil-(3-fenil-propil-foszfokloridát reakciójával, a 15 példában ismertetett eljárással analóg módon 0,31 g 9(S)-{[benziloxi-(3-fenil-propil)-foszfinil]-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-pirid azo[l,2-a][l,2]-diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-é sztert állítunk elő, színtelen gumi alakjában. MS: m/e 589 (M+). 25. példa (kiindulási anyag) 1,13 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-ész tér és 0,83 gbenzil-(4-fenil-butil)-foszfokloridát reakciójával, a 15 példában ismertetett eljárással analóg módon 0,33 g 9(S)-{[benziloxi-(4-fenil-butil)-21 foszfinil]-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzil»észtert állítunk elő, színtelen gumi alakjában. MS: m/e 603 (M+). 26. példa 260 mg 9(S)-{[benziloxi-(benzil)-foszfmiI]-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]dia zepin-l(S)-karbonsav-benzil-észterből kiindulva, a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 190 mg 9(S)-{[hidroxi-(benzil)-foszfinil]-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepi n-l(S)-karbonsav-dinátriumsót állítunk elő, fehér liofilizátum alakjában. MS: m/e 426 (M + H)+. 27. példa 290 mg 9(S)-{[benziloxi-(3-fenil-propil)-foszfinil]-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a] [1.2] diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-észterből, a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér liofilizátum alakjában 230 mg 9(S)-{[hidroxi(3-fenil-propil)-foszfinil]-ammo}-oktahidro-10-o xo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbons av-dinátriumsót állítunk elő. Analízis: a C19H26N3O5P Na2P.2,2 H2O képletre számított: C% = 46,29; H% = 6,21; N% = 8,52; P% = 6,28; H20% = 8,04; talált: C% = 46,15; H% = 6,40; N% = 8,20; P% = 6,30; H20% = 8,00. 28. példa 280 mg 9(S)-{[benziloxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-amino } -oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [1.2] diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-észterből a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 200 mg 9(S)-{[hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]amino }-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2 ]diazepin-l(S)-karbonsav-dinátriumsót állítunk elő, fehér liofilizátum alakjában. Analízis: a C20H28N3O5P Na2.2,l H2O képletre számított: C% = 47,54; H% = 6,42: N% = 8,32; H20%=7,48; talált: C% = 47,40; H% = 6,30; N% = 8,10; H20% = 7,55. 29. példa (kiindulási anyag) 3 g 9(RS)-bróm-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-és ztert 8,1 g dietil-5-(fenil-pentil)-foszfonittal 150 °C- on 12 órán át melegítünk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 1,3 g 9(S)-[(etoxi)-(5-fenilpentil)-foszfinil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pirida zo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észt ért kapunk. MS: m/e 479 (M + H)+. 30. példa (kiindulási anyag) 1 g 9(RS)-bróm-oktahidró-6,10-dioxi-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-és zter és 3 g dietil-(4-fenil-butil)-foszfonit reakciójával, a 29. példában ismertetett eljárással analóg 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
