201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201302 B

módon gumi alakjában 350 mg 9(S)-[(etoxi)-(-fenil-butil)-foszfinil]-oktahidro-6,10-diozo-6H-piri dazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-és ztert állítunk elő.

NMR: 6 (CDCb, 300 MHz): 7,20 (SH, m); 5,39 (1H, dd, J=3, 7Hz); 4,56 (1H, m); 4,08 (2H, m); 3,74 (3H, s); 3,45 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,80 (1H, m); 2,63 (2H, t, J = 7Hz), 2,44 (2H, m); 2,25 (3H, m); 1,90-1,55 (8H, m); 1,30 (3H, t, J = 7,5Hz).

31. példa (kiindulási anyag)

1 g 9(RS)-bróm-oktahidro-6,10-dioxi-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-és zter és 2,25 dietil-(3-fenil-propil)-foszfonit reakciójával, a 29. példában ismertetett eljárással analóg módon gumi alakjában 220 mg 9(S)-[(etoxi)-(3-fenil-propil)-foszfinil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pir idazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-é sztert állítunk elő.

NMR: 8 (CDCb, 400 MHz): 7,24 (5H, m); 5,40 (1H, dd, J = 3, 7Hz); 4,60 (1H, m); 4,17-3,99 (2H, m); 3,76 (3H, s), 3,44 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,86 (1H, m); 2,72 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,24 (3H, m),

2,10 (1H, m); 1,91 (3H, m); 2,70 (2H, m); 1,30 (3H, t, J = 7,5Hz).

32. példa (kiindulási anyag)

1 g 9(RS)-bróm-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][í,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil-és zter és 2,6 g dietil-(2-fenetil)-foszfonit reakciójával, a 29. példában ismertetett eljárással analóg módon gumi alakjábn 410 mg 9S)-[(etoxi)-fenetil)-foszfinil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észtert állítunk elő.

MS: m/e 436 (M+).

33. példa

1,2 g 9(S)-[(etoxi)-5-fenil-pentil)-foszfinil]-oktahidro-6,10-dioxi-6H-piridayo[l,2-a][l,2]diazepi n-l(S)-karbonsav-metil-észterhez 1 g nátrium-hidroxidnak 15 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 °C-on 24 órán át keverjük, majd szulfonsavas ioncserélő gyantára visszük fel és 50%-os metanol-víz-eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot sziükagélen kromatografáljuk és 120:14:3:2 arányú kloroform/raetanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. A terméket 20 ml acetonitrilben oldjuk és azoldathoz 5 ml trimetilszilil-bromidot adunk. Az oldatot 20 °C-on 17 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml acetonban oldjuk és 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 2 óra múlva bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel kezeljük. Fehér szilárd anyag alakjában 520 mg 9(S)-[hidroxi-(5-fenil-pentil)-foszfinil]oktahidro-6,10-díoxo-6H-piridazo[l,2-a]-l,2]diaz epin-l(S)-karbonsavat kapunk, op.: 218-220 °C (metanolból).

Analízis: a C21H29N2O6P képletre

számított: C% = 57,79; H% = 6,70; N% = 6,42;

talált: C% = 57,85; H% = 6,68; N% = 6,52.

34. példa

300 mg 9(S)-[(etoxi)-(4-fenil-butiI)-foszfinil]oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diaz epin-l(S)-karbonsav-metil-észterből, a 6. példában

23

ismertetett eljárással analóg módon fehér liofilizátum alakjában 150 mg 9(S)-[(etoxi)-(4-fenil-butil)-* foszfmil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazö[l,2-a ][l,2]diazepin-l(S)-karbónsav-metil-észterből, a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér liofilizátum alakjában 150 mg 9(S)-[hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfmil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piri dazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat állítunk elő.

NMR: 6 (CD3OD, 300 MHz): 7,20 (5H, m); 5,30 (1H, m); 4,45 (lH,m); 3,48 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,82 (1H, m); 2,61 (2H, m); 2,30 (4H, m); 2,10-1,50 (9H,m).

35. példa

210 mg 9(S)-[(etoxi)-(3-fenil-propil)-foszfinil]oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diaz epin-l(S)-karbonsav-metil-észterből a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon amorf szilárd alakjában 80 mg 9(S)-[hidroxi-(3-fenil-propil)foszfinil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a ][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat állítunk elő.

Analízis: a C19H25N2O6P képletre

számított: C% = 55,88; H% = 6,17; N%=6,86;

talált: C% = 55,66; H% = 6,00; N% = 6,69.

36. példa

340 mg 9(S)-[(etoxi)-(fenetil)-foszfinil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin -l(S)-karbonsav-metil-észterből a 33. példában ismertetett eljárással analóg módon cserszínfl liofilizátum alakjában 100 mg 9(S)-[hidroxi-(fenetil)foszfinil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a ][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat állítunk elő.

NMR: 8 (CD3OD, 300 MHz): 3,24 (5H, m); 5,32 (1H, m); 4,46 (1H, m); 3,50 (1H, m); 3,15 (1H, m); 2,90 (3H, m); 2,50-2,15 (6H, m); 1,90 (1H, m); 1,65 (2H, m).

37. példa (kiindulási anyag)

1 g 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo- 6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav -metil-észter és 2 g dietil-(2-fenetil)-foszfonit reakciójával, az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon halványsárga gumi alakjában 9(S){[etoxi-(fenetil)-foszfinil]-metil}-oktahidro-6,10- dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karb onsav-metil-észtert állítunk elő.

NMR: 8 (CDCb, 300 MHz): 7,26 (5H, m); 5,42 (1H, dd, J = 3, 7Hz); 4,60 (1H, m); 4,05 (2H, m); 3,73 (2H, s); 3,40 (1H, m); 3,18 (1H, m); 2,90 (3H, m); 2,35 (4H, m); 2,05 (2H, m); 1,87 (2H, m); 1,65 (3H, m); 1,30 (3H, t, J = 7,5Hz).

38. példa

630 mg 9(S)-{[etoxi-(fenetil)-foszfinil]-metil}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diaz epun-l(S)-karbonsav-metil-észterből a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér liofilizátum alakjában 430 mg 9(S)-{[hidroxi-(fenetil)foszfinil]-metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pirida zo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat állítunk elő.

Analízis: a Ci9H25N2O6P.0,5H2O képletre

számított: C% = 54,67; H%=-6,27; N% = 6,71;

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13