201301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterrel helyettesített izocianidok és ezeket tartalmazó diagnosztikai vegyszer előállítására valamint diagnosztikai készítmények
HU 201301 B C-CH2), 3,0 (bs, 1H, OH), 4,0 (t, 2H, 0-CH2). E) 3-Izociano-3-metil-l-metoxi-bután előállítása 1,13 g, 0,01 mól 3-izociano-3-metil-l-butanolt 20 ml tetrahidrofuránban és 2 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. Az oldathoz 1,42 g, 0,01 mól jód-metánt adunk, és szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután kis részletekben, 15 perc alatt az oldathoz 0,30 g, 0,01 mól 80%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. A kapott szuszpenziót 90 percig keverjük, majd 15 ml vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 2 g nátrium-karbonáton szárítjuk, majd szűrjük, és víz-légszivattyú nyomáson, 3,22 kPa-on desztilláljuk. A érmék 80-90 °C hőmérsékleten desztillál. így 38%-os hozammal 0,48 g terméket nyerünk. NMR (CDCI3): 81,5 (m, 6H, CH3), 2,0 (m, 2H, C-CH2), 3,4 (s, 3H, CH3), 3,6 (t, 2H, 0-CH2). A kívánt, Te izotóppal jelzett, éterrel helyettesített izocianid komplexeket úgy állítjuk elő, hogy az izocianidot az izotóp fémmel megfelelő közegben elegyítjük szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete között vagy annál magasabb hőmérsékleten. A kívánt izotóppal jelzett izocianid komplexeket elkülönítjük, és nagy hozammal kinyerhetjük. Egyes esetekben az izocianid önmaga töltheti be a redukálószer szerepét, ilyenkor nincs szükség külön redukálószer alkalmazására. Szükséges esetben, vagy ha a reakció sebességét kívánjuk gyorsítani, adagolhatunk az elegybe redukálószereket is, redukálószerként szakember számára ismert anyagokat alkalmazunk. Ilyen jól ismert redukálószerek például az ón(ü) sók (amelyeket gyakran kitek formájában alkalmazunk), a formamidin-szulfinsav, a nátrium-ditionit, a nátrium-hidrogén-szulfit, a hidroxil-amin a cisztein-klorid-hidrát és az aszkorbinsav. A reakció általában 1 perc és 2 óra közötti időtartam alatt zajlik le, az alkalmazott reagensektől és körülményektől függően. A technéciumot, például "Te vagy "mTc-t tartalmazó izocianid komplexeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő redukálószert, amely a technéciumnak vizes közegben való redukálószert, amely a technéciumnak vizes közegben való redukálására képes, és a megfelelő, éterrel helyettesített izocianidot elegyítjük, majd ezután adjuk az elegyhez a pertechnekátot. Más eljárás szerint az éterrel helyettesíttt izonitrilt és a pertechnekátot elegyítjük, majd az elegyhez adjuk a redukálószert. Az izocianid-technécium komplexeket a találmány szerint előállíthatjuk olyan, előre elkészített technécium-komplexekből is, amelyekben a technétium oxidációs száma például 3, 4 vagy 5, ezeket az előre elkészített komplexeket megfelelő körülmények mellett az éterrel helyettesített izocianidok feleslegével reagáltatva. Az éterrel helyettesített izocianidokat 100-szoros moláris feleslegig vagy azt is meghaladó mennyiségben alkalmazzuk, feleslegben alkalmazzuk a redukálószert is a komplexképző reakcióban, ezzel biztosítjuk a technéziumra számított maximális hozamot. A reagáltatást követően a kívánt komplexet a reakcióelegyből elkülöníthetjük például kristályosítással vagy kicsapással vagy ismert 9 kromatográfiás vagy ioncserélő kromatográfiás eljárással, lásd péládul az előzőekben említett 4 452 774 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet itt referenciaként hozunk fel. A találmány szerinti előállított vegyszerkészletek steril, nem-pirogén, éterrel helyettesített izocianid ligandumot, és kívánt esetben az előzetesen megválasztott radionuklid redukálásához szükséges redukálószert tartalmaznak. A vegyszerkészletek előnyösen előre meghatározott mennyiségű steril, éterrel helyettesített izocianid ligandumot és előre meghatározott mennyiségű steril redukálószert tartalmaznak, amely redukálószer képes az előre meghatározott mennyiségű előre megválasztott radionuklid redukálására. Redukálószerként steril, nem pirogén ón(II)-sót, formamidin-szulfinsavat, nátrium-ditionitot, nátrium-hidrogén-szulfitot, hidroxil-amint, aszkorbinsavat vagy tiszteinklorid-hidrátot alkalmazunk. Előnyösen a diagnosztikai készítmény 1-10 tömeg% (I) általános képiétű izocianid vagy annak nem radioaktív fémadduktuma mellett 0,03-2 tömeg% ón(H)-klorid-dihidrátot vagy 0,4-10 tömeg% cisztein-kloridhidrátot tartalmaz. Előnyös, ha erre lehetőség van, hogy az izocianid ligandumot és a redukálószert előzetesen liofilizáljuk, megkönnyítve ezzel a tárolás alatti stabilitást. Ha a liofilizálás nem kivihető, a vegyszerkészletet tarthatjuk fagyasztott állapotban vagy oldatként szobahőmérsékleten. Az éterrel helyettesített izocianidot és a redukálószert előnyösen leforrasztott, nem pirogén, steril edényben tartjuk. Az éterrel helyettesített izocianid a vegyszerkészletben jelen lehet egy nem-radioaktív fém adduktum formájában. Az Üyen démadduktumok előállítására alkalmazható kicserélhető fémek közé tartoznak a 672 392. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett Cu, Mo, Pd, Co, Ni, Cr, Ag, Rh és a 183 555. számú európai szabadalomban ismertetett Zn. A komplexek könnyen előállíthatók a kicserélhető fém egy komplexének és az éterrel helyettesített izocianid ligandumnak megfelelő közegben, szobahőmérséklet és visszafolyás hőmérséklete közötti vagy annál magasabb hőmérsékleten való elegyítésével. A reakció általában 1 perc és 2 óra közötti időtartamon belül lezajlik, a szükséges reakcióidő az alkalmazott reagensektől és körülményektől függ. A radionuküdot az alkalmazástól függően választjuk meg. Természetesen a Tc99m generátorok hozzáférhetősége folytán az ilyen radionuklid különösen előnyös. & Példa 2-Izociano-2-metil-l-metoxi-propán előállítása N-[2-(l-Metoxi-2-metil-propil)]-formamid előállítása 1,38 g, 0,03 mól hangyasav és 3,06 g, 0,03 mól ecetsavanhidrid elegyét 45-50 °C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, majd mintegy 0 °C hőmérsékletre hűtjük jeges aceton fürdőben. A lehűtött oldathoz lassan hozzáadunk 2,50 g, 0,025 mól 1-metoxi- 2-metil-propil-2-amint. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután vákuumban desztilláljuk, a kívánt termék 90-98 °C-nál tiszta, színtelen anyag-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
