201301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterrel helyettesített izocianidok és ezeket tartalmazó diagnosztikai vegyszer előállítására valamint diagnosztikai készítmények
HU 201301 B ként desztillál át. így 76%-os hozammal 2,42 g kívánt terméket nyerünk. NMR (CDCb) 6:1,4 (s, 6H, CH3), 3,2 (m, 5H, CH3O és CH20), 6,2 (b, 1H, NH), 8,0 (b, 1H, HC=O). 2-lzociano-2-meül-l-met<m-propán előállítása 1,97 g, 0,015 mól N-[2-(l-metoxi-2-metil-propil)]-formamidot 40 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 4,04 g, 0,04 mól trietil-amint adunk, majd jegesvíz fürdőben lehűtjük. Ezután 10 ml metilén-kloridban oldott 1,68 g, 0,0085 mól difoszgént adunk lassan a lehűtött formamidoldathoz. A kapott szuszpenziót keverés közben lassan, mintegy 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a szuszpenziót 5,30 g nátrium-karbonátot tartalmazó 50 ml vízbe öntjük. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük és 6,90 g nátrium-dihidrogénfoszfát-monohidrátotot tartalmazó 50 ml vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot elkülönítjük, vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd mintegy 3,3 kPa vákuumban desztilláljuk. A termék 52-55 °C hőmérsékleten desztillál át. így 41%-os hozammal 0,70 g terméket nyerünk. NMR (CDCb) 8: 1,2 (6H, CH3), 3,2 (2H, CH20),3,4(3H,CH30). A következőkben példában mutatjuk be a találmány szerinti, éterrel helyettesített izocianidok jobb hatását, mint a Jones és munkatársai által a 4 452 774. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett egyszerű szénhidrogén-izocianidok hatása. 1. Vizsgálati példa A következő Tc99m komplexeket állítottuk elő: A komplex: ["Tc(C X NC(CH3)2CH2OCH3)6] + B komplex: ["Tc(C X NCH2C(CH3)2OCH3)6] + C komplex: ["Tc(C X NCH(CH3)CH2OCH3)6] + E komplex: ["Tc(C X NC(CH3)2CH2CH2OCH3)6]+ terc-butil-izocianid-komplex) összehasonlító): ("Tc(C X NC(CH3)3)6]+ (D komplex) A fenti technécium komplexeket a Jones és munkatársai által ismertetetthez hasonló szokásosan alkalmazott jelzési körülmények között állítjuk elő. 10 ml-es szérum fiolában 3-5 ml izociamdot 1 ml etanolban oldunk, a fiolát lezáijuk, és "Mo/"Tc radkmuklid generátor eluálásával nyert 100-150 mCi 99mTcO‘4-ot adunk hozzá. 20-25 mg nátriumditionit 10 ml desztillált vízben készült oldatából 0,5 ml-t adunk a fiolába, majd a fiolát 100 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük 15 percre. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 1 ml vizet és 1 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és a kapott terméket metilén-kloridba extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a terméket etanolban felvesszük. A végtermék tisztaságát vékonyrétegkromatográfíás eljárással vizsgáljuk Whatman C-18 fordított fázisú lemezen, futtatóelegyként 22% 0,5 mól/l-es vizes ammónium-acetát, 66% metanol, 9% aceto-11 nitril és 3% tetrahidrofurán elegyét alkalmazva; vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással Brownlee C-8 fordított fázisú oszlopon (5 mm) és eluensként 0,05 mól/liter-es vizes ammóniumszulfátból és metanolból készült, 0-90% metanoltartalom közötti lineáris grafienst alkalmazunk, az eluálást az injektálás után 1 perccel kezdjük, és 20 percen át folytatjuk. A "“Te a gyógyászatban diagnosztikai célra igen alkalmas radionuklid, mivel felezési ideje igen rövid, mintegy 6 óra. A radionuklidot a felhasználás előtt in situ kell előállítani, mivel rövid felezési ideje miatt nem szállítható. Ennek megfelelően a diagnosztikai célra használandó vegyszerkészlet radionuklid nélküli komponenseiből alakítunk ki szállítható, kívánt esetben liofilizált steril vegyszerkészletet, amely utóbbi fő komponensei a hgandum (/I/ képletű vegyület) és a pertechnetát ("mTc04) redukálására szolgáló reagens és adott esetben egyéb segédanyagok, péládul pufferoló- vagy stabilizálószerek, továbbá kívánt esetben töltőanyagok. A "mTc-t in situ, generátorban állítjuk elő Tc04 formájában. "Mo-t tartalmazó generátor tetején sóoldatot vezetünk be és a generátor alján a "“TcCM tartalmazó sóoldatot vezetjük el. Ezt a pertechnetát-tartalmú oldatot adjuk hozzá a következő vegyszerkészlethez közvetlen felhasználás előtt. Izocianid-éter-tartalmú steril vegyszerkészlet készítése Az (I) általános képletű izocianid éterekből készült steril oldatot tartalmazó fiolákat készítünk. Az eljárást az alábbi példában mutatjuk be. Reagensek: 50,0 mg formamidin-szulfinsav (PSA, Eastman Chemical), 455 mg monobázisos nátrium-foszfát (reagens minőségű) 46 mg dibázisos nátrium-foszfát (reagens minőségű) 75 ml steril 0,9%-os nátrium-klorid-oldat 25 ml abszolút etanol. Minden műveletet és mérést elszívófülkében aszeptikus körülmények között végzünk. A fenti összetevőkből készített steril oldathoz 50 pj 2-metoxi-propil-l-izocianid ligandumot adunk ugyancsak aszeptikus körülmények között, majd az oldatból azt 0,22 p.m-es szűrőn átvezetve steril fecskendővel 1,0 ml-es mennyiségeket mérünk dugóval lezárt 10 ml-es steril fiolákba, és a fiolákat felhasználásig hűtőben tároljuk. "mTc-komplex készítése Reagensek: 2-metoxi-propil-l-izocianid ligandumot tartalmiéi vegyszerkészlet, 99raTc-generátor-eluátum, steril 0,9%-os sóoldat. Eljárás: A c-generátor-eluátumot a sóoldattal 20- 40 mCi/ml aktivitásnak megfelelő koncentrációra hígítjuk. A hígított eluátumból 1 ml-t a 2-metoxipropil-l-izoxianid-tartalmú vegyszerkészlethez adunk, az elegyet rövid ideig tartó rázással elegyít-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
