201301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterrel helyettesített izocianidok és ezeket tartalmazó diagnosztikai vegyszer előállítására valamint diagnosztikai készítmények
HU 201301 B rid alacsony hőmérsékleten desztillálnak. A termék 79-85 °C hőmérsékleten desztillál. 94%-os hozammal 33,13 g terméket nyerünk tiszta színtelen olaj formájában. NMR (CHCI3): 51,05 (d, 3H, CH3-C), 3,4 (M, 5h, CH30)CH20 4,2 (m, 1H, CH), 6,8 (b, 1H, N-H), 8,0 (b, 1H, HC=O). Az 5-8. példákban a 2-metoxi-2-metil-propil-lizocianid, az l-metoxi-propil-2-izocianid, a 3-izocianid-3-metil-l-metoxi-bután és a 2-izocianid-2- metil-l-metoxi-propán előállítására leírt szintézisutak alkalmasak a többi leírt, megfelelő éterrel helyettesített ziocianid előállítására is. 5. Példa 2- Metoxi-2-metil-propil-l-izocianid előállítása 23 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 1,97 g, 0,015 mól N-(2-metoxi-2-metil-propil)-formamidot. Az elegyhez 4,04 g, 0,040 mól trietil-amint adunk, és a tiszta oldatot jeges-víz fürdőben hűtjük. 1,68 g, 0,0085 mól difoszgént (triklór-metil-klórformiát) 10 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot lassan, 45 perc alatt hozzáadjuk a lehűtött formamid oldathoz. A szuszpenziót keverés mellett 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a szuszpenziót 6,90 g, 0,05 mól nátrium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó 25 ml vízbe öntjük. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, és nátriumkarbonáton szárítjuk. Az oldatot ezután vákuumban 3,22 kPa nyomáson desztilláljuk. A termék 56- 59 °C között desztillál. így 31%-os hozammal 0,530 g terméket kapunk. NMR (CDCI3): 81,3 (s, 6H, CH3), 3,25 (s, 3H, CH3O), 3,4 (m, 2H, CH2). 6. Példa l-Metoxi-propil-2-izocianid előállítása 11,7 g, 0,10 mól N-[2-(l-metoxi-propil)]-formamidot 125 ml metilén-kloridban oldunk. Az elegyhez 30,30 g, 0,30 mól trietil-amint adunk, és a tiszta oldatot jeges-víz fürdőben hűtjük. 11,88 g, 0,06 mól difoszgént 40 ml metilén-kloridban oldunk, és a difoszgénoldatot lassan hozzáadjuk a lehűtött foramamidoldathoz. A kapott szuszpenziót keverjük, és lassan 1,5 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A szuszpenziót 42,4 g, 0,40 mól nátriumkarbonátot tartalmazó vízbe öntjük. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, és 5,2 g, 0,40 mól nátriumdihidrogén-foszfátot tartalmazó vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, és vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, és víz-légszivattyú nyomáson, 3,22 kPa körüli nyomáson desztilláljuk. A termék 63-66 °C között desztillál. így 58,8%-os hozammal 5,83 g terméket nyerünk. NMR (CDCI3)'. 61,05 (6 ekvivalens csúcsok, 3H, CH3C), 3,0 (s, 3H, CH3O), 3,1 (m, 2H, CH2), 3,5 (m, 1H, CH). 7. Példa 3- Izociano-3-metil-l-metoxi-bután előállítása A) 3-Formamido-3-metil-l-butanol előállítása 29,60 g, 0,40 mól etil-formiáthoz hozzáadunk 20,60 g, 0,20 mól 3-amino-3-metil-l-butanolt, és a kapott tiszta oldatot visszafolyás hőmérsékletére 7 melegítjük, és nitrogéngáz alatt 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az etil-formiát és az etanol melléktermékeket rotációs bepárlással (35 °C hőmérsékleten, 12,9 Pa-on szárítjuk. így 99%-os hozammal 25,86 g terméket nyerünk. NMR (CDCI3): 51,4 (d, 6H, CH3), 2,0 (m, 2H), C-CH2), 3,9 (m, 2H, 0-CH2), 7,1 (széles s, Í1H, NH), m, (1H, HCO). B) 3-Formamido-3-metil-l-butil-formiát előállítása 15,30 g, 0,15 mól ecetsavanhidridhez hozzáadunk 6,90 g, 0,15 mól hangyasavat, és az elegyet vízfürdőben 1 órán át 45-50 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot 0 °C hőmérséklet alá hűtjük jeges aceton fürdőben. Az oldathoz 13,10 g, 0,10 mól3-formamido-3-metil-l-butanolt adunk, és keverés mellett lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni (16 óra). Az oldatot ezután vákuumban desztilláljuk (105-110 °C, 1,29.102 Pa). így 78%-os hozammal 12,43 terméket nyerünk. NMR (CDCI3): 6 1,4 (s, 6H, CH3), 2,1 (t, 2H, C-CH2), 4,2 (t, 2H, 0-CH2), 6,0 (széles s, 1H, NH), 8,0 (m, 2H, HCOO). C) 3-Izociano-3-metil-l-butil-formiát előállítása 11,13 g, 0,07 mól 3-formamido-3-metil-l-butil-formiátot és 21,21 g, 0,21 mól trietil-amint 350 ml metilén-kloridban oldunk. A kapott oldatot jeleges-víz fürdőben és nitrogéngáz alatt lehűtjük. 50 ml metilén-kloridban 8,32 g, 0,042 mól triklórmetil-klór-formiátot (difoszgén) oldunk, és az oldatot cseppenként, 30 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk a lehűtött formamid oldathoz. A kapott szuszpenziót keverés közben 90 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A szuszpenzióhoz ezután 23 g, 0,22 mól nátrium-karbonátot tartalmazó 250 ml vizet adunk, és az alsó, szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist 30 g, 0,22 mól nátrium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó 250 ml vízzel mossuk. A kapott szerves fázist 25 g vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk. Az oldatot ezután szűrjük, és víz-légszivattyú nyomásán, 3,22 kPa-on desztilláljuk. Az oldószer szobahőmérséklet alatt ledesztillál, a termék 96-102 °C-on desztillál. így 93%-os hozammal 9,22 g terméket nyerünk. NMR (CDCI3): 51,5 (m, 6H, CH3), 2,0 (m, 2H, C-CH2), 4,4 (t, 2H, 0-CH2), 8,0 (s, 1H, HCO). d) 3-Izociano-3-metil-l-butanol előállítása 8,40 g, 0,10 mól nátrium-hidrogén-karbonátot és 10,60 g, 0,10 mól nátrium-karbonátot 200 ml vízben oldunk. Az oldathoz 3-izociano-3-metil-l-butilformiátot adunk, és az elegyet erősen keveijük. A zavaros oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 10 g, 0,17 mól nátrium-kloridot adunk hozzá, és a szuszpenziót 15 percig keveijük. A szuszpenziót ezután 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 g nátrium-karbonáton szárítjuk, szüljük, majd víz-légszivattyú nyomásán, 3,22 kPa-on desztilláljuk. A termék 120 °C hőmérsékleten desztillál. így 74%-os hozammal 5,38 g terméket nyerünk. NMR (CDCI3): 81,5 (m, 6H, CH3), 2,0 (m, 2H, 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
