201301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterrel helyettesített izocianidok és ezeket tartalmazó diagnosztikai vegyszer előállítására valamint diagnosztikai készítmények

HU 201301 B

ember számára ismert eljárással állíthatók elő. Célszerűen előállíthatók például ezek az aminok egy (IV) általános képletű aziridinnek egy alkohollal, egy savas katalizátor jelenlétében való reagáltatásával, minek során a gyűrű felnyílik, és egy (V) és egy (VI) általános képletű amin képződik, amelyeket desztillálással különíthetünk el.

Ezt a reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Más eljárás szerint előállíthatjuk az aminokat a (VII) általános képletű észterekből is - ahol A’ jelentése 2-3 szénatomos szénhidrogén. A (VII) általános képletű vegyületet ammóniával vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatva a (VHI) általános képletű amidot nyerjük, melyet lítium-alnmíniumhidroddel, vagy más, az aminok reagáltatására ismerten alkalmas redukálószerrel redukálva a (IX) általános képletű amint nyerjük. Ezt a reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Előállíthatók a (II) általános képletű aminok a (X) általános képletű alkoxi-észterekből is. A (XI) általános képletű amidot az előzőekben leírt módon állíthatjuk elő, majd Hofmann-átrendezéssel a (II) általános képletű aminná alakítjuk. A reakciót a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A találmány szerint előállíthatók az éterrel helyettesített izocianidok a (XII) általános képletű amino-alkoholokból is. A (XII) általános képletű vegyületet először formilezőszerrel, például etilformiáttal vagy hangyasav-ecetsav-anhidriddel reagáltatva a (XIII) általános képletű formamid-formiátot képezzük, majd ezt a vegyületet a (XIV) általános képletű izocianid-formiáttá alakítjuk az előzőekben más formamidokkal már leírt módon. A formiátnak enyhe vizes hidrolízisével nyerjük a (XV) általános képletű izocianid-alkoholt, amelyet ismert alkilezési körülmények mellett, például nátrium-hidridet és metil-halogenidet, így jodidot alkalmazva alkilezünk. A reakciót a 4. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A találmány szempontjából hasznos éterrel helyettesített izocianidok közé tartoznak a következők:

CNCH2CH2OCH3;

CNCH2CH2CH2OCH2CH3

CNC(CH3)20CH2CH3;

CNC(CH3)20CH3;

CNCH2C(CH3)20CH3;

CNC(CH3)2CH2OCH3;

CNCH(CH3)CH2OCH3;

CNCH(CH3)CH20CH2CH3;

CNCH2CH(CH3)OCH3;

CNCH2CH(CH3)OCH2CH3;

CNCH(CH3)CH(CH3)OCH3;

CNCH2CH2OCH(CH3)2;

CNCH2CH2OCH2CH3;

CNCH(CH3)OCH(CH3)2;

CNCH2CH(CH2CH3)OCH3;

CNCH(CH2CH3)CH2OCH3;

CNCH(CH3)CH2CH20CH3;

CNC(CH3)2CH2CH2OCH3.

Ezeknek az éterrel helyettesített izocianidoknak az előállítását a következőkben példákban mutatjuk be.

3

1. Példa

l-Metoxi-2-metil-propil-2-amin és 2-metoximetil-propil-l-amin előállítása

A) 2.2-Dimetil-azirin előállítása

100 g, 1,12 mól 2-amino-2-metil-l-propanolt 200 ml vízben oldunk, és az oldatot 1000 ml-es gömblombikba visszük. 200 ml vízben 100 g, 1,12 mól tömény kénsavat oldunk, és az oldatot a fenti amin-oldathoz adjuk. A kapott meleg oldatot légköri nyomáson ledesztilláljuk. Amikor a hőmérséklet 120 °C-ra emelkedik, a nyomást víz-légszivattyú nyomására, közelítőleg 3,22 kPa értékre csökkentjük, és a desztillálást addig folytatjuk, amíg a desztillációs hőmérséklet a 150 °C értéket eléri. A kapott barna gumit vákuumban (körülbelül 1.29.102 Pa mellett) 170-200 °C-on 1,5 órán át melegítjük. Némi szenesedés jelentkezik, és szilárd anyag képződik. A lombikot védőpárnába burkolva összetörjük, és az üveget eldobjuk. A kapott szilárd anyagot kalapáccsal, majd mozsárral és mozsártörővei aprítjuk, amíg többnyire szilárd port kapunk, amely por részecskéi nem haladják meg a 6,35 mm átmérőt. A kapott szilárd anyagot hozzáadjuk 150 ml vízben oldott 100 g, 2,5 mól nátrium-hidroxidhoz. A szuszpenziót 110 °C-ra melegítjük sós víz fürdőben, majd a kapott szilárd anyagot lassan feloldva fekete oldatot nyerünk. A terméket ebből az oldatból 70-88 °C hőmérsékleten 25 g, 0,63 mól nátriumhidroxid szemcsére desztilláljuk. A desztillálás végére fehér csapadék képződik. A csapadékos oldatot üveggyapoton átszűrjük, a vizes fázist eltávolítjuk, és a terméket nátrium-hidroxidon száítjuk, szűrjük, majd fémnátriumon szárítjuk. A kapott terméket fémnátriumról 70-73 °C hőmérsékleten ledesztillálva 58%-os hozammal 46,2 g tiszta színtelen terméket nyerünk.

NMR (CHCI3): 8 0,1 (s, 1H, NH), 1,25 (s, 6H, CH3), 1,55 (s, 2H, CH2),

B) l-Metad-2-metil-propil-2-amin és 2-metaxi-2- metíl-propil-l-amin előállítása

27,68g, 0,39 mól 2,2-dimetil-aziridint 50 g frissen desztillált metanolban oldunk. Az oldatot jég-aceton fürdőben -10 °C hőmérsékletre hűtjük. 50 ml firssen desztillált metanolban 58,32 g 0,44 mól bórtrifluorid-biszmetanol-komplexet oldunk, és az oldatot jeges aceton fürdőben -10 °C-ra hűtjük. A lehűtött bór-trifluorid-oldatot lassan, körülbelül 20 perc alatt hozzáadjuk a lehűtött aziridin oldathoz. A kapott oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot szobahőmérsékleten 7 napon át keverjük, miközben a termékképződés előrehaladására NMR vizsgálattal követjük nyomon. Ezután az oldat térfogatát rotációs bepárlón 3,22 kPa nyomáson, 40 °C hőmérsékleten közelítőleg az eredeti térfogat felére csökkentjük. Az oldathoz 95,04 g 25 tömeg%-os 0,594 mól metanolos nátrium-metoxidot adunk. Fehér csapadék képződik. A csapadékos oldathoz 300 ml dietil-étert adunk, és a csapadékot kiszűrjük. A még mindig zavaros oldatot desztilláljuk, majd amikor a hőmérséklet a 60 °C értéket eléri, az oldatot ismét szűrjük. A desztillálást folytatjuk, és így 35%-os hozammal 14,24 g terméket nyerünk, amely a két amin elegye. Ezt követően a két amint gondos frakcionált desz-4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3