201301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterrel helyettesített izocianidok és ezeket tartalmazó diagnosztikai vegyszer előállítására valamint diagnosztikai készítmények
HU 201301 B 1 2 A találmány tárgya eljárás új, éterrel helyettesített izocianidok, és ezek izotóppal jelzett komplexeit tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására, valamint diagnosztikai készítmények, A találmány szerint előállított diagnosztikai készítmények a szívizom leképzésére alkalmasak. Különféle radionuklidok izocianid komplexei és ezek leképező szerként való alkalmazása már ismertek, a 4 452 774. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik Jones és munkatársai. A Jones által leírt komplexek az [A((CN)xR)yBzB’z,]n általános képletnek megfelelőek, amelyben A jelentése egy radionuklid, amely Te, Ru, Co, Pt, Fe, Os, ír, W^e, Cr Mo, Mn, Ni, Rh Pd, Nb vagy Ta, például WmTc, "Te, ^Ru, 51Cr, 57Co,188 vagy 191Os radioaktív izotópok valamelyike lehet; (CN)XR jelentése egy egyfogú vagy többfogú izonitril ligandum, amely a radionuklidhoz a CN csoport szénatomján át kötődik, R jelentése szerves csoport, B és B’jelentése egymástól függetlenül valamely más ligandum, amely az izociamid komplexekben szokásos, és szakember számára ismert, beleértve oldószereket, így vizet, klór- vagy bróm-csoportokat és olyan ligandumokat, amelyek egy vagy több neutrális donor atomot tatalmaznak, amely az említett radionukliddal kötés képzésére képes; x és Y értéke egymástól függetlenül 1 és 8 közötti egész szám; z és ü értéke egymástól függetlenül 0 vagy egy 1 és 7 közötti egész szám; azzal a megkötéssel, hogy (xy) + z+z’ értéke s 8; és n jelentése a komplex tötése, ez lehet 0 (semleges komplex) vagy egy pozitív vagy negatív szám, amelynek az értéke A vegyértékétől és R, B és B’ töltésétől függ. A komplex töltésének megfelelő bármely kívánt ellenion lehet jelen, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben a komplexet in vivo alkalmazzuk, az ellenionok gyógyászati célra alkalmasnak kell lennie. A fenti képletben R jelentése szerves csoport, amely lehet alifás vagy aromás csoport és hordozható különféle csoportokat helyettesítőként, amely csoportok töltéssel bírnak, vagy töltés nélküliek. Ha az R szerves csoport töltéssel bíró csoportot hordoz, a kapott komplex töltése a ligandumok (R, B és B’) töltéseinek és a radionuklid töltésének összege. Az aromás R csoport lehet például fenil-, tolil-, xilil-, naftil-, difenil-csoport, és helyettesített aromás csoport, amely helyettesítőként például halogénatomot, így klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot; hidroxilcsoportot, nitrocsoportot, alkilcsoportot vagy alkoxiesoportot hordozhat; az alifás R csoportok lehetnek például akilcsoport, előnyösen 1-20 szénatomos aŰdlcsoportok, így metil-, etil-, n-propil-, izpropil-, n-butil-, izobutü-, n-hexil-, 2- etU-hexil-, dodecil- vagy sztearilcsoport. Az alifás csoportok is hordozhatnak helyettesítőt, többek között például azokat a helyettesítőket, amelyeket az aromás csoportoknál felsoroltunk. A Jones és munkatársai által leírt komplexeket alkalmasnak tartják a szívizom szövetek láthatóvá tételére, vérrögök kimutatására a tüdőben, és a környező területek véráramlási hiányosságának kimutatására, a tüdő működésének tanulmányozására, a vese kiválasztás tanulmányozására, 5 és a csontvelő és a máj-epe-rendszer leképzésére. A gyakorlatban a Jones és munkatársai által előnyösként megjelölt egyszerű szénhidrogén-izocianidok például a terc-butil-izocianid technécium komplexe az emberi tüdőben és májban kissé ma- 10 gas koncentrációban jelentkezik (Holman, et al., J. Nucl. Med., 25,1380 /1984/). A radionuldidnak a tüdőben megjelenő korai magas koncentrációja szükségessé tette, hogy a szív leképezését később végezzük, hogy a tüdőben az aktivitás lecsökkenjen, 15 mielőtt a szív leképezését végzik. Ezen kívül a radionuklidnak a májban való magas koncentrációja megnehezíti a szívizom csúcsi területén előforduló áramlási elégtelenségek kimutatását. A fentiek azt mutatják, hogy a szívizom leképezésére egy szelek- 20 tívebb szer szükséges. A találmány tárgya eljárás új, éterrel helyettesített izocianid-származékok és az izocianidok Tc99m izotóppal jelzett komplexeit tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására. A talál- 25 mány olyan diagnosztikai készítményekre is vonatkozik, amelyek (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak. Bár a 4 452 774. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Jones és munkatársai által leírt általános képlet felöleli a 30 találmány szerint előállított izotóppal jelzett, éterrel helyettesített izocianid komplexeket, ezek a komplexek azonban nincsenek konkrétan megjelölve, és Jones és munkatársai nem számítottak ezeknek az éterrel helyettesített izocianidoknak a 35 többit rendkívüli módon meghaladó leképző tulajdonságaira. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű éterrel helyettesített izocianid származékok és ezek Tc99m izotóppal jelzett 40 komplexeit tartalmazó vegyszerkészletek előállítására, a képletben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R jelentése egyenes- vagy elágazó láncú alkilcso- 45 port, azzal a megkötéssel, hogy a szénatomok száma az A és R csoportban együttesen 4,5 vágyó, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha A és az R csoportban a szénatomok együttes száma 6, az izocianidcso- 50 porthoz számított a-helyzetű szénatom egy kvaterner szénatom, továbbá azzal a megkötéssel, hogy A jelentése -(CH2)3 csoporttól eltérő. A találmány szerint előállított, éterrel helyettesített izocianidok Tc99m (CN-A-O-R) általános 55 képletű izotóppal jelzett izocianid-komplexek a szívizom leképezésére alkalmas szerek. A találmány szerint az (I) általános képletű izocianidokat előállíthatjuk egy (II) általános képletű alkoxi-amin formilezésével, majd a kapott (III) ál- 60 talános képletű formamid a delndratálásával. Mind a formilezésre, mind a dehidratálásra számos eljárás ismeretes, ezek a szakirodalomban szerepelnek, és a szerves szintézisben jártas szakember számára ismeretesek. 65 A (II) általános képletű aminok számos, a szak-2
