201300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav-aril-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201300 B náljuk, akkor a reakciót bázis, például megfelelő amin jelenlétében végezzük, hogy in situ felszabadítsuk a szabad hidroxilarnin-vegyületet. A b) eljárásnál, ha a Z1 jelentése a (V) általános képletű vegyületben védőcsoport, akkor ez lehet acetil-, bénái-, O-benzil-, tritil-, tetrahidropiranil-, O-tetrahidropiranil-, O-terc-butil- vagy benzoecsoportot. A védőcsoportot savas vagy bázisos kezeléssel vagy hidrogénezéssel önmagában ismert módon eltávolíthatjuk. Általában a megfelelő védőcsoportot és eltávolításuk leírását a megtalálhatjuk: T. W. Greene, Protection Groups in Organic Synthsis, Wiley, New York (1981) című irodalomban. Példaképpen az ilyen védőcsoport eltávolítására megemlíthetjük az O-benzil-csoport eltávolítását hidrogenolizissel 5%-os palládium/csontszén katalizátoron szobahőmérsékleten vagy az O- tetrahidropiranil-csoport eltávolítását pidiniumparatoluol-szulfát segítségével refluxáltatott metanolban. Hogyha a b) eljárással állítunk elő (I) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése nem-ciklusos fent definiált csoport, ahol n jelentése 0 és m jelentése 1, R2 jelentése aminocsoport vagy monoaminszármazék és Z1 jelentése védőcsoport, acilezőszerként (VII) általános képletű izocianátot használhatunk, ahol Q1 jelentése R2 csoport-NH rész lesz és a reakciót megfelelő oldószerben, például toluolban adott esetben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ha b) eljárással állítunk elő egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben Q jelentése a fent megadott nem-ciklusos csoport és R2 mást jelent, mint az előző bekezdésben, (függgetlenül attól, hogy Z jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport) acilezőszerként, például megfelelő vegyes anhidridet vagy aktivált savat, például savhalogenidet, például kloridot használhatunk. Ha c) eljárással állítunk elő egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése (2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése a fenti, R10 és R12 közül az egyik csoport végződése -CO2Q2 általános képletű csoport lehet, ahol Q2 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, például fenilcsoport, vagy megfelelő reakcióképes csoport, például -C(OQ ;2, ahol Q3 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, például benzil- vagy valamelyik a Zagyéi kapcsolatban definiált csoport, és a másik végződése -NO2 vagy -NHOH csoport. Általában a reakciót megfelelő oldószerben, például toluolban, savkatalizátor, például paratoluol-szulfonsav jelenlétében végezhetjük szükség esetén magasabb hőmérsékleten. Ha R10 és R1?közül az egyik végződése -NHOH csoport, akkor a reakciót megfelelő redukciós feltételek mellett végezhetjük, például cinkport és vizes ammóniumklorid vagy alumíniumamalgán jelenlétében. Ha a c) eljárással állítunk elő egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése 1-hidroxi-l,3-dihidro-imidazol-2-on, a (VI) általános képletű vegyület (VIII) általános képletű lehet, ahol Ar, Ar’, L, X, Y, q, k és p jelentése a fenti, és a ciklizálást úgy kezdhetjük, hogy eltávolítjuk a megfelelő reagenssel, például a trifluor-ecetsawal az 15 acetálcsoportot. A kívánt esetben végrehajtott lépést R3 helyén -N(R4)R5 csoportot tartalmazó vegyület előállítására úgy végezzük, hogy a (I) általános képletű vegyületet megfelelő izocianáttal reagáltatjuk oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy toluolban, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására végezzük akkor az (I) általános képletű vegyületet acilezőszerrel, például vegyes anhidriddel vagy aktivált savval, például savhalogeniddel vagy kloriddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószerben, például metilénkloridban vagy tetrahidrofuránban végezzük 0-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. A találmány további részleteit az alábbi példákban szemléltetjük. 1. példa 3’-fenoxi-N-metil-cinnamohidroxámsav előállítása 2,6 ml klórhangyasav-metilésztert hozzácsepegtetünk 8 g m-fenoxi-fahéjsav és 18,5 g trietilamin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on. Hozzáadjuk 5,6 g N-metil-hidroxilamin-hidroklorid 5 ml vízzel készített oldatát és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. Etilacetáttal izolálva kb. 4,3 g 3-fenoxi-N-metil-cinnamohidroxámsavat kapunk, amely 124-125 °C-on olvad. (Etilacetát és 60-80 °C-on forró könnyű petróleum elegyéből átkristályosítva.) A m-fenoxi-fahéjsavat, amelyet kiindulási anyagként használunk, m-fenoxi-benzaldehid malonsawal piperidin és piridin jelenlétében történő kondenzálásával állítjuk elő. 2. példa 2- (2-fluor-bifenil-4-il)-N-metil-propán-hidrox ámsav előállítása 1,75 g savból, kb. 1 ml oxalilkloridból, toluolból és 3 csepp N,N-dimetilformamidból előállított 2- (2-fluor-bifenil-4-il)-propionsav-kloridot feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban és 5-10 perc alatt hozzáadjuk kb. 2 g N-metil-hidroxilamin-hidroklorid 5 ml trietilamint tartalmazó 5 ml vízzel készített oldatához 0 °C-on. Az oldószert lepároljuk, a semleges anyagot etilacetáttal izoláljuk. Éter és 40-60 °C-on forró könnyű petróleum elegyéből átkristályosítva 1,25 g 2-(2-fluor-bifenil-4-il)-N-metil-propán-hidroxámsavat kapunk, amely 125-126 °C-on olvad. 3- 24. példa A következő vegyületeket általában az 1., illetve 2. példa analógiájára állítottuk elő: 3) 4-(4-bifenilil)-N-metil-4-oxo-bután-hidroxámsav, Op.: 159-162 °C. 4) N-metil-3-(l-naftil)-propán-hidroxámsav, Op.: 153-155 °C. 5) N-metil-4’-metil-cinnamo-hidroxámsav. Op.: 140-142°C. 6) -2’-benzil-oxi-N-metil-cinnamo-hidroxámsav. Op.: 99-100 °C. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
