201300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav-aril-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201300 B Az olyan spray készítmények, amelyekben a hatóanyag oldat formájában van jelen, a hatóanyagot felhajtóanyagot és még egy oldószert, valamint előnyösen antioxidáns stabilizáló! is tartalmaznak. A második oldószer 5-40 tömeg/tömeg%-át teszi ki a készítménynek, azonban előnyösen kevesebb, mint 20 tömeg/tömeg%-át. A készítmények lehetnek vizes vagy híg alkoholos oldat, adott esetben steril oldat formájában és alkalmazhatók porlasztóban vagy aeroszol készülékben. Itt egy felgyorsított levegőáramot használunk és ez állítja elő a finom ködöt, amely az oldat apró cseppjeiből áll. Az ilyen készítmények rendszerint ízesítőanyagot, például nátriumszaccharint és illóolajat is tartalmaznak. Tartalmazhatnak még puffert és felületaktív szert is, továbbá tartósítószert, például metil-hidroxi-benzoátot. Az orron keresztüli adagolásra alkalmas egyéb készítmények durva port is tartalmaznak, amelyeknek 20-500 p. a részecskenagysága és amelynek adagolása úgy történik, hogy orron keresztül kell felszívni, azaz az orrjáraton keresztül gyorsan be kell inhalálni az orr közelében tartott portartályból. A fent említett komponenseken kívül a találmány szerint előállított készítmények tartalmazhatnak még egy vagy több további komponenst, például hígítót, puffert, ízesítőszert, kötőanyagot, felületakítv anyagot, sűrítőszert, csúszást elősegítőszert, konzerválószert, például metil-hidroxi-benzoátot, beleértve az antioxidánsokat, emulgeálószert stb. Az egyéb gyógyászati hatóanyagok lehetnek egy vagy több következő hatóanyagok: antibiotikumok, például antibakteriális szerek, gombaellenes és vírusellenes szerek, antihisztaminok, különösen perifériásán ható antihisztaminok, azonban, ha más hatóanyag is van jelen, akkor a találmány egy további aspektusa szerint az (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója és más szerek nem szükségszerűen ugyanúgy vannak jelen a gyógyszerkészítményben, mint ahogy fent megadtuk, hanem adott esetben elhagyható a gyógyászatiig elfogadható hordozó. Asztmaellenes alkalmazásra különösen előnyös az antihisztamínokkal történő kombináció. Ilyen antihisztamint választhatunk például a 0 859 959 A és a 0 117 302 A számú európai szabadalmi leírásokban leírt vegyületek közül. Az ilyen antihisztamin mennyisége és dózistartománya a két európai leírásban megadott. Különösen előnyös antihisztamin a (E)-3-/6-(3-pirrolidin)-l-(4-tolil)-prop-lE- enil-(2-piridiJ)-prop-lE-enil-(2-piridil)/-propion sav. Egy másik előnyös antihisztamin a (E)-l-(4- metil-fenil)-l-(2-piridil)-3-pirrolidin-prop-l-én, úgy is ismert mint triprolidin. Az (I) általános képletű vegyületeket következő módszerrel álh'thatjuk elő: a) Q helyén nem ciklusos fent megadott csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol Rl jelentése hidrogénatom, előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R° és R7 közül az egyik jelentése egy COR2 általános képletű csoport, és a másik jelentése Ar-(L-Ar’)q(X)k-(Y)P általános képletű csoport, ahol a szusztituensek jelentése a fenti, és R8 jelentése kilépő 13 csoport, és így a megfelelő hidroxámsavat vagy származékát kapjuk, vagy Q helyén nem ciklusos (I) általánös képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, ahol n - 1 és m = Q, egy Ar-(L-Ar’)q-(X)k-(Y)p-COR8 általános képletű vegyület - ahol R® jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom és a többi szubsztituens jelentése a fenti - egy HONH-R2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R2 jelentése a fenti, vagy b) az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése a megadott olyan nem-ciklusos csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, előállítására egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R9 jelentése Ar-(L-Ar’)q-(X)k-(Y)p-csoport, és Z1 jelentése hidrogénatom vagy megfelelő védőcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk és abban az esetben, ha Z1 jelentése védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése olyan fent megadott nem-ciklusos csoport, ahol m = 1 esetén az R2 helyén 1-4 szénatomos alkil-amino-, illetve anilinocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, egy megfelelő izocianáttal reagáltatunk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a Q jelentése l-hidroxi-l,3-dihidroimidazol-2-on-il-csoport, olyan (VI) általános képletű vegyületeket ciklizálunk, ahol R11 jelentése nitrogénatom, R12 jelentése -CO-NH-OH képletű csoport és R10 jelentése az utolsó szénatomján kilépő csoporttal helyettesített etiléncsoport, előnyösen - CH2-CH(OEt)2 csoport, vagy ahol Q jelentése egy (2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, olyan (VI) általános képletű vegyületeket ciklizálunk, ahol R11 jelentése -CH- képletű csoport, R12 jelentése -NH-OH képletű csoport, és R10 jelentése -CH2)s-CO-X’ általános képletű csoport, ahol s értéke 1, 2 vagy 3 és X’ jelentése kilépő csoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy a Q helyén N-hidroxi-5,6-dihidro-l,4-tiazin-3- on-6-il-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R11 jelentése -CH , R10 jelentése -S-CH2-CO-X” általános képletű csoport, ahol X” jelentése kilépő csoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport és R12 jelentése -CH2-NH-OH képletű csoport, ciklizálunk, majd kívánt esetben ha az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Q jelentése olyan fent megadott nem-ciklusos csoport, ahol n = 0, n = 1 és R1 jelentése hidrogénatom, akkor R1 helyén COR3 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az a) eljárásnál a (II) általános képletű vegyületet sója formájában és a (III) általános képletű vegyületet például megfelelő vegyes anhidrid vagy aktivált sav, például savhalogenid, például klorid formájában alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben végezzük, és hogyha a (II) általános képletű vegyületet só formájában hasz-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
