201300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav-aril-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201300 B A találmány tárgya eljárás új aril-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint új hidroxámsav-aril-származékokat állítunk elő és ezeket alkalmazzuk a gyógyászati készítmények hatóanyagaként. A 00 55 418. számú európai szabadalmi leírásban számos olyan készítményt írtak le, amelyek az emlősök arachidonsav metabolizmusának lipoxigenáz és ciklooxigenáz enzimeinek kettős inhibitorai és azonkívül gyulladásgátló és hasonló hatást mutatnak. Más lipoxigenáz és/vagy ciklooxigenáz inhibitorokat írtak le például a 3 740 437. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sei., Royal College of Surgeons of England, 1982. október, 263- 274. oldalakon és ezek a vegyületek naftil-oxi-származékok. Ez utóbbi irodalmi helyen leírt vegyületek közé tartozik az ismert nafazatrom. Meglepő módon azt találtuk, hogy a (I) általános képletű vegyületek az alábbi feltételek mellett különösen előnyös lipoxigenáz és/vagy ciklooxigenáz enzim inhibitorok és megelőző és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, valamint bizonyos nem-gyógyászati alkalmazási területük is van. Az (1) általános képletben k, p és q jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogyha k jelentése 1, akkor p jelentése is 1; Ár jelentése (i) naftil-, tetrahidronaftil- vagy piridilcsoport, vagy (ii) adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport; egymástól függetlenül fenilcsoport, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilcsoport vagy halogénatom; L jelentése -0-, -CH2O-, OCH2-, -NHCO- vagy -CO- csoport és Ar’ jelentése fenilén-, tienilén- vagy piridiléncsoport, ahol a feniléncsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet; X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy karbonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egy atom választja el a karbonilcsoportot a Q-ban lévő bármelyik karbonilcsoporttól, ahol Q jelentése az alábbiakban megadott; Y jelentése 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport; Q jelentése (1) általános képletű nem-ciklusos csoport, ahol m és n közül az egyik 0 és a másik 1, és ha n = 1, és m = 0, R1 jelentése hidrogénatom, és Rz jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy ha n = 0 és m = 1, akkor R1 lehet hidrogénatom vagy -COR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 lehet továbbá 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport vagy fenil-karbamoil-csoport, és R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, anilino-, vagy fenilcsoport, vagy Q jelentése l-hidroxil-l,3-dihidro-imidazol-2-1 on vagy (2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése 2-4 szénatomos alkilé'nlánc, vagy Q jelentése 5,iS-dihidro-n-hidroxi-l,4-tiazin-3- on-6-Ü csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha q jelentése 0, k jelentése 0 vagy 1 és p jelentése 1, Ar jelentése fenilvagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több, az Ar csoport (ii) pontban megadott szubsztituenseivel lehetnek helyettesítve, X jelentése oxigén- vagy kénatom, hogyha k jelentése 1, Y jelentése 1-4 szénatomos aUciléncsoport, Q jelentése nem-ciklusos fent megadott csoport és R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; akkor R1 és Rz közül a másik se hidrogénatomot, se 1-4 szénatomos alkilcsoportot nem jelenthet. A (I) általános képletű vegyületek meglepő módon igen magas hatásfokot, jó orális hatékonyságot, inhalálásnál mutatott kiváló hatékonyságot és meglepően hosszú hatásidőtartamot mutatnak. Az alábbi irodalmi helyeken az (I) általános képletű vegyületekhez közelálló vegyületeket, illetve a vegyületeket tartalmazó készítményeket írtuk le. Az ezeken az irodalmi helyeken leírt - ismert - vegyületek ill. készítmények előállítása nem tartozik találmányunk tárgyához. a) szabadalmi leírások: 0 161939 A sz. európai szabadalmi leírás, 1226 344. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 1427 114. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 1278 739. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 1437 783. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 1315 830. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 1444 492. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 1382 996. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 2 047 726. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 3 600 437. számú USA-beli szabadalmi leírás, 3 972 934. számú USA-beli szabadalmi leírás, 3 821289. számú USA-beli szabadalmi leírás, 3 978 116. számú USA-beli szabadalmi leírás, 3 890 377. számú USA-beli szabadalmi leírás, 57035543. számú japán szabadalmi leírás, 57062239. számú japán szabadalmi leírás. b) irodalmi helyek: Tetrahedron (1970), 26 (23) 5653-5664, Fur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica (1975), 10 (2) 125-128, J. Chem. Eng. Data (1985) 30,237-239, Chem. Biol. Hydroxamic Acids (proc. Int. Symp.) (1981), 51-62, Arzneim. Forsch. (1978) 28 (11), 2087-2092. így például a 0161939 A számú európai szabadalmi leírás antiallergiás és a delta-5-lipogigenáz antiasztmatikus inhibitorhatás vegyületeket ír le, amelyek a (I) általános képlet alá tartoznak és többek között kizárjuk a következő megkötés alapján 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
