201297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-karbamátok, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201297 B A találmány tárgya eljárás új fenil-karbamátszármazékok előállítására. A fenti vegyületek antikolin-észteráz aktivitásai rendelkeznek, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. A találmány további tárgya eljárás a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az acetil-klorin egy fontos neurotranszmitter, amely a test minden részén megtalálható. Aktivitásának csökkenése - akár idegrendszeri károsodások, degenerációk stb., akát gyógyszerek vagy toxinok váltják azt ki - a szervezet működésében jelentős változásokhoz vezet. Az acetil-kolin felezési ideje rendkívül rövid, mivel hatásának helyén és a plazmában specifikus kolin-észteráz enzimek hatására gyorsan hidrolizálódik. Az acetil-kolin-észterázt gátló hatóanyagok jelentésen növelik és elnyújtják az acetil-kolin hatását, ezáltal fokozzák a kolinerg transzmissziót. Klinikai gyakorlatban három ilyen hatóanyag nyert alkalmazást - ezek a fizostigmin, amely egy természetes alkaloid; és annak két szintetikus analógja, a neostigmin és a piridostigmin. Az utóbbi két hatóanyag fiziológiás pH- n erősen ionizálódik, ezért csak gyengén szívódik fel a gyomor-bél-rendszerből, és nem képes jelentés mennyiségben bejutni a központi idegrendszerbe. A fizostigmin orális alkalmazás esetén felszívódik, és gyorsan bekerül az agyba. Mint terápiás szer azonban számos hátrányos tulajdonsággal rendelkezik. Kémiailag instabil, oldatban antioxidánssal kell előállítani, és fénytől védeni kell. Felezési ideje viszonylag alacsony (20-40 perc), ezért gyakran kell vele a beteget kezelni. Ez utóbbi hátrány különösen krónikus alkalmazás esetén jelentős. Terápiás indexe alacsony, a terápiás index a laboratóriumi állatkísérletek többségében 3-5, és terápiás rése kicsi, azaz viszonylag szűk dózis tartományban alkalmazható mellékhatások fellépése nélkül. Noha a fizostigmin felszívódik a gyomor-bél-rendszerből, ez a felszívódás szabálytalan és előre nem látható annak mértéke, ezért a fenti hatóanyagot előnyösen parenterálisan adagolják, ami krónikus alkalmazás esetén járóbeteg-ellátás mellett jelentős hátrányt jelent. Anti-kolin-észteráz aktivitású vegyülettel számos, csökkent kolinerg-aktivitással összefüggő klinikai és kóros állapot javítható. Ezek közé tartozik a csökkent kolinerg transzmisszió is, amelyet különféle exogén perifériás vagy központi idegrendszerre ható anyagok válthatnak ki. A perifériás hatású vegyületek közé tartozik a gallamin, a d-tubokurarin és a pankuronium, amelyeket izom-relaxánsként használnak. Hatásuk anti-kolin-észteráz hatású vegyülettel könnyen kiküszöbölhető. A központi kolinerg transzmissziót zavaró hatóanyagok közé számos antikolinerg, atropin-szerű hatóanyag tartozik, többek között a Parkinson-kór ellenes szerek, tricikusos antidepresszánsok, neuroleptikumok, opiát analgetikumok, benzodiazepinek és az általános altatószerek bizonyos fajtái. Ezidáig az egyetlen szer, amely az utóbbi csoportba tartozó vegyületek az egyetlen szer, amely az utóbbi csoportba tartozó vegyületek hatását képes volt kiküszöbölni, a fizostigmin volt. Minden nyilvánosságra hozott esetben, amikor a gyógyszert túladagolták, vagy ha a gyógy1 szert operáció előtt adagolták és a beteg nem ébredt fel, a fizostigmint rendszerint parenterálisan adagolták és az adagolást 20-30 percenként megismételték, szükség szerint. A neuroleptikumokkal végzett krónikus kezelés gyakran késleltetett mozgászavart okoz. Az antikolin-észteráz aktivitású hatóanyagok széles körű alkalmazása a schizofrénia kezelésében a fenti mellékhatás fellépésének valószínűségét még növeli. Az intravénásán injektált fizostigmin a betegek egy részében jelentős, de rövid ideig tartó javulást vált ki. Számos patológiás és degeneratív betegségről kimutatták, hogy a kolinerg transzmisszió csökkenésével vagy hiányávan van összefüggésben. A fenti betegségek közé tartozik a myasthenia gravis és az Eaton Lambert szindróma is, amelyekben a neuromuszkuláris transzmisszióban támad zavar. Alzheimer-típusú, nem aggkori elmebajban szenvedő betegek meghatározott agy-régióban kimutatták a kolinacetil-transzferáz - acetil-kolint szintetizáló enzim - szelektív csökkenését. A fenti agy-régiók közé tartozik a homloki- és halántéki kéreg, a hippocampus, a caudate nucleus és a substantia innominata. A kolinerg reunmok degenerációja a fenti területek bizonyos részein láthatólag összefüggésben van a központi beszédzavarral, apraxiával, agnóziával és az Alzheimer-féle kórban előforduló rövidtávú memória elvesztéssel. Hasonló típusú elmebajt találtak azokban a Down-szindrómás betegekben is, akik 40 éven felüli kort értek meg, és hasonló kolinerg hiányokat mutattak. A Huntingdon-féle choreában szenvedő betegek putamenjében és caudate nucleusában is kolinerg transzmisszió veszteség van. Fizostigmin injekciókkal ez a betegség is javítható némileg. Központi idegrendszerre ható anti-kolin-észterázzal végzett kezelés a Friedrich-féle ataxiát is javíthatja. A kolin-észteráz enzim erős inhibitorainak két fő csoportja van. Az első csoportot elsősorban a természetes alkaloid fizostigmin (egy karbamátszármazék) képviseli, amely a kolin-észteráz inhibitora, és a d-tubokuranin, amely acetil-kolin-antagonista hatású. A második csoportba különféle szerves foszforvegyületek - így diizopropil-fluor-foszfonát, paraxon stb. - tartoznak. Mindkét csoportba tartozó vegyületekre jellemző, hogy azok túlnyomó többségét elsősorban inszekticid szerek hatóanyagaként kívánták hasznosítani. Az első csoportba tartozó karbamát-típusú vegyületek közül majdnem minden erős inszekticid hatású vegyület olyan monometil-származék, amelyből hiányzik egy töltéssel rendelkező nitrogén-funkció. Ennek következtében a molekula gyorsan be tud hatolni a rovar felhám-rétegébe és a lipidekben gazdag ideghüvelybe. A dimetil-származékok kicsit gyengébb hatásúak, de házilégyre és levéltetűre különösen toxikusak. A monometil-származékok oldatban bomlásra hajlamosak és fiziológiás pH-n könnyen hidrolizálódnak. E tulajdonságuk erősen korlátozza emlős szervezetekben kifejtett biológiai aktivitásukat, és így gyógyászati vagy terápiás készítmények hatóanyagaként kevésbé alkalmazhatók. A szerves foszforvegyületek csoportjába tartozó hatóanyagok irreverzibilisen gátolják a kolin-észte-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
