201297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-karbamátok, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201297B rázt és az egyéb, szerint tartalmazó enzimeket, aminek kövekeztében - és viszonylag magas toxicitásuk miatt is - gyógyászati készítményekben való alkalmazhatóságuk láthatólag elvileg kizárt. Egyetlen kivétel az ekhotiofát - egy kvaterner ammónium szerves foszforvegyület -, amelyet szemcseppek hatóanyagaként glaukoma kezelésére használnak. A jelenleg használt szintetikus anti-kolin-észteráz hatású gyógyszer-hatóanyagok mind tartalmaznak egy töltéssel bíró nitrogén-funkciót, és lényegében három csoprotba sorolhatók. 1) Aromás gyűrűhöz kapcsolódó, töltéssel bíró nitrogén-funkciót tartalmazó reverzibilis inhibitorok, például edrofonium. 2) Töltéssel bíró nitrogénatomot tartalmazó aromás vagy heterociklusos gyűrűs dimetil-karbamátok, például neostigmin vagy piridostigmin. 3) Bisz-kvaterner szerkezetű vegyületek, például ambenonium, demakarium; ezek a vegyületek szelektívebben gátolják az acetil-kolin-észterázt, mint a butiril-kolin-észterázt, a monokvaterner molekulákhoz viszonyítva. A kvaterner anti-kolin-észteráz vegyületek gyógyászati alkalmazása korlátozott, mivel ezek sejtmembránon keresztüli penetrációja gyenge. A fenti vegyületeket ezért csak a központi idegrendszeren kívül ható szerek hatóanyagaként használják, és rendszerint parenterálisan adagolják, mivel felszívódásuk a gyomor-bél-rendszerből nem megbízható. Az edrofoniumot, neostigmint, piridostigmint és a bisz-kvaterner analógokat altatások során használják, az izom-relaxánsok hatásának megszüntetésére. Ezenkívül a myasthenia gravis és a paralyticus ileus kezelésére is használják a fenti vegyületeket. A fizostigmin az egyetlen olyan erős anti-kolinészteráz hatású vegyület, amelyet a klinikai gyakorlatban használnak olyan betegségek kezelésére, amelyeknél az agy acetil-kolin aktivitásának növelése kívánatos. Ide tartoznak az Alzheimer-féle betegség, a tardiv dyskinesia, a Down-szindróma és a Huntingdon-féle chorea. A fizostigmint antikolinerg szerek, anti-Parkinson szerek, benzodiazepinek és opiát analgetikumok túladagolása esetén is használják, a fenti szerek hatásának megszüntetésére. A fizostigmint egy természetes alkaloid, amelyet kalabárbabból vagy a Physostigma venenosum inda magjából extrahálnak, és szerkezete az (1) képlettel jellemezhető. Célunk olyan új karbamátszármazékok előállítása volt, amelyek kémiai stabilitása nagyobb, mint a fizostigminé. Célunk továbbá olyan új vegyületek előállítása volt, amelyek egyszeri adagolása esetén legalább 3 órán, de legfeljebb 12 órán keresztül gátolják az agyban az acetŰ-kolin-észteráz enzimet. A fenti vegyületekkel szemben támasztott követelmény továbbá, hogy azok orális adagolási mód mellett teljesen és megbízhatóan szívódjanak fel. További követelmény a fenti új vegyületekkel szemben, hogy azok a fizostigminnél viszonylag kevésbé toxikusak legyenek. Ez azt jelenti, hogy a terápiás arányuk- ami a terápiás hatás kiváltásához szükséges dózis és az állatok 50%-ának pusztulását okozó dózis hányadosa - lényegesen magasabb le3 gyen, mint a fizostigminé, és a terápiás dózis alkalmazása mellett fellépő mellékhatások gyakorisága és azok súlyossága kisebb legyen, mint a fizostigmin esetén. Célunk továbbá olyan új vegyületek előállítása volt, amelyeket orálisan vagy parenterálisan lehet adagolni krónikus betegségek kezelésére, amikor a központi idegrendszerben a kolinerg aktivitás fokozása kívánatos (péládul Alzheim-betegség, Downszindróma, Huntingdon-féle chorea, Friedrich-ataxia). Szükség volt továbbá olyan új vegyületek előállítására, amelyeket operációk és altatási folyamatok végén parenterálisan lehet adagolni és éberség, légzési és kardiovaszkuláris paraméterek helyreállítására, antikolinerg, opiát, benzodiazepin, neuroleptikum vagy általános altató típusú szerek alkalmazása után, hogy a beteg akut szobában való tartózkodási ideje lerövidüljön. Szükség volt továbbá olyan vegyületek előállítására, amelyek erős fájdalmakban szenvedő betegek- például traumás, operáció utáni állapotban levők vagy rákos betegek - kezelésére narkotikus analgetikumokkal együtt adhatók, a narkotikumok szokásos mellékhatásainak - légzési depresszió, aluszékonyság, székrekedés vagy vizelet-retenció - csökkentésére anélkül, hogy azok fájdalomcsillapító hatása csökkene. Szükség volt továbbá olyan új vegyületek előállítására, amelyek antipszichotikus szerekkel kezelt olyan betegeknek adhatók, akikben tardiv dyskinesia alakult ki, az utóbbi szindróma csökkentésére vagy megszüntetésére, a pszichózis súlyosbodása nélkül. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy bizonyos új és ismert fenil-karbamátok is képesek emlősök agyában az acetil-kolin-észterázt gátolni, szisztémás aktivitás kifejtésére alkalmas dozirozás- azaz orális vagy parenterális adagolási mód - esetén. Találmányunk tárgya tehát emlős szervezetek központi idegrendszerében anti-kolin-észteráz aktivitás kifejtésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rl jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklohexilcsoport vagy allilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport, vagy Rt és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez, R4 és Rs jelentése azonosan vagy eltérően 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a dialkil-amino-alkilcsoport méta-, orto- vagy para-helyzetben van -vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, fiziológiásán elfogadható hordozóanyaggak összekeverve. A továbbiakban a fenti hatóanyagokat a találmány szerinti hatóanyagoknak nevezzük. Az emlősök központi idegrendszerére anti-kolin-észteráz aktivitását kifejtő gyógyászati készítmények közül különösen előnyösek azok, amelyek hatóanyagában a dialkil-amino-alkil-csoport metahelyzetben van, és R4 és Rs jelentése azonosan metilcsoport. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
