201296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-1-(alkil-amino)-2-propanolok sztereospecifikus előállítására
HU 201296 B sal elkülöníthető és megtisztítható. A jelen találmány szerint előállított (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek -amely képletben Rl jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos -vagy ezek elegyei izopropil-aminnal vagy tercierbutil-aminnal reagáltatva (la), (Ib) általános képletű vegyületekké, illetve ezek elegyével alakíthatók át. Az (S) abszolút konfigurációjú béta-adrenerg receptor blokkoló ágensek (S) abszolút konfigurációjú aril-glicidil-éterekből való előállítási reakciójára a 2453324 számú nyilvánosságra hozott német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben írnak le egy példát. Különösen a túlnyomórészt (Ib) általános képletű vegyületeket tartalmazó keverékek használhatók előnyösen gyógyszerkészítményekben. Előnyösen a legalább 80 tömeg%-ban és még előnyösebben a legalább 90 tömeg%-banS-konfigurációjú vegyületek használhatóié gyógyszerkészítményekben. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, így savaddíciós sóik bétaadrenerg receptor blokkoló tulajdonsággal rendelkeznek. A gyógyszerészetileg elfogadható sókra példák a Metoprololból és L-borkősavból előállított Metoprolol-tartarát és a 3-fenoxi-l-(izopropilamino)-2-propanolból és sósavból előállított 3-fenoxi-l-(izopropil-amino)-2-propanol-hidroklorid. Előnyösen azokat a béta-adrenerg receptor blokkoló vegyületeket állítjuk elő a jelen találmány szerinti eljárással, amelyek legalább 80 tömeg%-ban és előnyösebben legalább 90 tömeg%-ban S-konfigurációban képződnek. Az optikai tisztaságot, amit a továbbiakban a részletes leírásban említjük, az enantiomer-felesleg százalékában fejezzük ki: S - R/S + R. A jelen találmányt a továbbiakban a példákkal és a mellékelt ábrákkal részletesebben szemlélttj ük, anélkül azonban, h ogy a jelen találmány oltalmi köre csak ezekre a példákra korlátozódna. Az ábrák rövid magyarázata: 1. ábrák ( + ) és (±)-glicidiI[4-(2-raetoxi-etil)fenil]-éter európium shift-reagens jelenlétében felvett részleges Protonmágneses rezonanciapsektrumait ábrázolják. l.a) ábra: (±)- vagy ( + )-glicidil[4-(2-rnetoxietil)-fenil]-éter shift-reagens nélkül. l.b) ábra: ( + )-GIicidil-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]éter Eu (hfc)3 reagenssel. Eu(hfc)3 és (±)-glicidil[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-éter aránya = 0,10. 1. c) ábra: (+ )-GIicidil-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]éter Eu(hí'c)3 reagenssel. Eu(hfc)3 és ( + )-gIicidil[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-éter aránya = 0,12. 2. ábra: (-)-Metoprolol protonmágneses rezonanciapsektruma. 3. ábra: (-)-Metoprolol C.l. (CH4)-gycl meghatározott tömegspektruma. 4. ábra: Fenil-glicidil-éter előállítása Mycobacterium WMÍ-gyel nagy méretben (2,25 liter) kétfázisú rendszerben. [750 ml sejt (6,9 g/liter száraz tömeg) + 1500 ml 2,5% allil-fenil-étert tartalmazó izooktán]. Az ábrán a fekete négyzetek a fenil-glicidil-éter koncentrációt mutatják az izooktán rétegben. A körök a párhuzmosan végzett kontrollkí-5 sérletben (4 ml sejt + 10 ml 2,5% allil-fenil-étert tartalmazó izooktán) keletkező fenil-glicidil-éter koncentrációját mutatják. 5. ábra: (-)-3-Fenoxi-l-(izopropil-amino)-2- propanol protonmágneses rezonanciaspektruma. 6. ábra: (-)-3-Fenoxi-l-(izopropil-amino)-2- propanol C.l. (CH4)-gyel felvett tömegspektruma. 1. példa Allil-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-éter átalakítása (+)-glicidil-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-éterré Rhodococcus equi NCIB 12035-tel. Rhodococcus equi NCIB 12035 30 °C-on 1 ml tetradekánon 0,02% élesztőkivonatot tartalmazó 100 ml ASM ásványi sós táptalajon növesztett 72 órás tenyészete biomasszájának körülbelül a felét átvisszük egy 250 ml-es Erlenmeyer lombikba, amely 0,02% élesztőkivonatot tartalmazó 50 ml ASM táptalajt, 0,15 ml tetradekánt, 1 ml oktánt, 0,05 ml Tween-80-t és 0,05 ml allil-[4-(2-metoxietil)-fenil]-étert tartalmaz. A lombik tartalmát 30 °C-on körkörös rázógépen inkubáljuk, és mintákat veszünk, amelyeket diklór-metánnal való extrahálás után Varian 3700 gázkromatográfon analizálunk. (Oszlop: 3% OVI WHP 100-120-on; 50 cm hossz; 2 mm belső átmérő; 100 °C-tól 200 °C-ig 10 °C/perc; N2 30 ml/perc). ASM táptalaj: 0,535 g/litcr ammónium-klorid; 0531 g/liter kálium-dihidrogén-foszfát; 0,866 g/liter dinátrium-hidrogén-foszfát; 0,174 g/liter káliumszulfát; 0,037 g/Üter magnéziuro-szulfát-heptahidrát; 0,00735 g/liter kalcium-klorid-dihidrát; 1,0 ml/liter TK3 nyomelem oldat és 1,0 ml/liter 0,1 mólos vas(II)-szulfát-heptahidrát oldat. A TK3 nyomelem oldat 0,288 g/liter cink-szulfátheptahidrátot, 0224 g/liter mangán-szulfát-tetrahidrátot, 0,0618 g/liter bórsavat, 0,1248 g/liter rézszulfát-pentahidrátot, 0,0484 g/liter nátrium-molibdenát-dihidrátot, 0,0476 g/liter kobalt(II)-klorid-hexahidrátot, 0,083 g/liter kálium-jodidot és 1 ml/liter 1 mólos kénsavoldatot tartalmaz; pH = 7,0. A termék, a ( + )-glicidil-[4-(2-metoxi-etiI)-fenil]-éter 48 óra inkubálás után jelenik meg, és 96 óráig növekszik a mennyisége, amíg az epoxid körülbelül a megmaradó allil-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-éter mennyiségnek körülbelül 15%-át éri el. Megfelelő mennyiségű ( + )-glicidii-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-éter összegyűjtése céljából 10 x 50 ml és 5 x 500 ml (előbb leírt körülmények között készített) tenyészetet 350 ml diklór-metánnal extraháljunk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eldesztilláljuk, és az epoxidot szilikagélen hexán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk. A 30% dietil-étert tartalmazó elegy eluálja az epoxidot. Ilymódon 353 mg ( + Vglicidil-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]étert kapunk. [aj^D = +8,11° (c = 0,95; etanol). A (+)-glicidil-[4-(2-metoxi-eoxi)-fenil]-éter optikai tisztaságát protonmágneses rezonanciaspektroszkópiával vizsgáljuk trisz[3-(heptafluorpropil-hidroxi-metUén)-d-kámforato]-európium( III) Eu(hfc)3] shift reagens jelenlétében (lásd 1. ábra). A shift reagens hozzáadására a kémiailag szintetizált (±)-glicidil-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]éterbeo-lévő egyes geminális protonokból szárma-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
