201296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-1-(alkil-amino)-2-propanolok sztereospecifikus előállítására
HU 201296 B A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 3-szubsztituált-l-(alkil-amino)-2-propanol-származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik - a képletben Rí jelentése fenilcsoport vagy 4-es helyzetben karbamoil-l-(l-4 szénátomos)alkil- vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport -sztereospccifikus formában való előállítására, oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet olyan mikroorganizmus hatásának tesszük ki, amely képes egy (III) általános képletű vegyületet sztereoszelektívcn legalább 80 tömeg%-ban S-konfigurációjú (II) általános képletű fenil-(2,3-epoxil-propil)-éterré oxidálni, a kapott (II) általános képletű vegyületet 2-6 szénatomos alkil-aminnal rcagáltatjuk, és az (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük és/vagy az (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk. A továbbiakban a 2,3-epoxi-l-propil-csoportot glicidilként nevezzük. Általánosan ismeretes, hogy számos biológiailag aktív vegyület sztereoizomerek elegyeként létezik. Leggyakrabban ezeket az elegyeket alkalamazzák mezőgazdasági és gyógyszerészeti felhasználásoknál. A fő ok az, hogy az elválasztási költségek nagyobbak a hatásnövekedés potenciális hasznánál. Általában a kívánt biológiai hatással az egyik sztereoizomer rendelkezik, így legjobb esetben az elegy hatásossága felére csökkent. Kétségtelen azonban, hogy a modern farmakológusok az elegyek beadására vonatkozólag egyre inkább más nézeteket vallanak, amennyiben egy vagy több sztereoizomert szennyezésnek tekintenek, amely nemhogy nem rendelkezik a kívánt gyógyászati hatással, hanem nagyonis más nemkívánt fiziológiás hatásai vannak, például toxikus. Számos példát idéznek a biológiai hatás egyetlen sztereoizomerrel való összefüggésének szemléltetésére. A gyógyszerészeti területen a legtöbb béta-adrenerg blokkoló szert elegyként árulják, bár a hatás egy sztereoizomerre korlátozódik. A labetalol néven ismert hatóanyag például kombinált alfa-adrenerg blokkoló és béta-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik, amely hatásról kimutatták, hogy négy izomer elegyéből csak két különálló párnak tulajdonítható. N. Toda és munkatársai közölték a J.PharmacoI.Exp.Ther. 207,311 (1978)-ban, hogy a (-)-mctoprolol 270-380-szor hatásosabb, mint a (1- )-metoprolol a nyúl szívpitvar és légcső izmoknak izoprotereholra (béta-adrenoreceptor stimuláns) való válaszának csillapításában. Metoprolol: 1- (izopropil-amino)-3-(4-(2-metoxi-etil)-fenoxi)-2- propancl. Egyetlen sztereoizomer béta-blokkolóhoz vezető jelenleg szokásos előállítás módszerek vagy kémiai resolválások vagy sztereoizomer prekurzorokból kiindu'ó meglehetősen hosszadalmas kémiai szintizések, amilyeneket például a 4 408 063 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban cs a J. Org. Chem. 41 3121 (1976)-ban L.M. Weinstok és munkatársai írnak le. így ezeknek a leírt eljárásoknak az analógiájára a metoprolol S-1 enantiomerét (optikailag aktív sztereoizomerét) ipari méretekben gazdaságilag nem előnyös előállítani. Ennélfogva a jelen találmány célja az, hogy ilyen sztereoizomerek előállítására olyan termelékeny eljárást biztosítson, amely ipari méretben gazdaságilag kedvezően kivitelezhető. J. Tramper és munkatársai bemutatták mikroorganizmusok azon képességét, hogy rövidszénláncú (1-4 szénatomos) aikéneket gáz/szilárdfázisú vagy két folyadékfázisú bioreaktorban sztereospecifikusan a megfelelő epoxi-alkánokká alakítanak át, (3rd European Congress on Biotechnology, München, 1984. szeptember 10-14.) Epoxi-alkánok mikrobiológiai előállítására egy másik példát a 4,106,986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölnek, ahol 1-20 szénatomot tartalmazó egyenesláncú 1-lakének 1,2-epoxi-alkánokká való átalakítását írják le. A 0099609 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben példákat adnak meg propén és 1-oktén megfelelő epoxi-alkánokká való átalakítására. Szubsztituált alkének, például (III) általános képletű éter-származékok átalakítása azonban semmiképp sem vezethető le ezekből az ismert eljárásokból, amelyek csak egyenesláncú vagy néha elágazó láncú alkénekre alkalmazhatók. Kiterjedt kutatás és kísérletezés eredményeként egy tökéletesített szintézist fedezhetünk fel az (I) általános képletű vegyület S-enantiomerének (III) általános képletű vegyületből való előállítására, amelynek során olyan baktériumokat használunk fel, melyek képesek (III) általános képletű vegyületeket legalább 80 tömeg%-ban S-konfigurációjú (II) általános képletű vegyületekké epoxidálni, és az illető (II) általános képletű vegyületet valamilyen alkil-aminnal reagáltatva megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Részletesebben kifejtve a jelen találmány tárgya eljárás (1) általános képletű gyógyászatilag hatásos vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik sztereospecifikus formában való előállítására, amelyek képletében Rl jelentése fenilcsoport vagy 4-es helyzetében karbamoil-l-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztitutált fenilcsoport, és R2 jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -amelyre az jcllentő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - amely képletben Rl jelentése az előbb megadottakkal azonos - (III) általános képletű vegyületek legalább 80 tömeg%-ban S-konfigurációjú (II) általános képlelű vegyületekké való sztereoszelektív epoxidálására képes mikroorganizmus hatásának tesszük ki, a (II) általános képletű vegyületet esetleg elkülönítjük, és a (II) általános képletű vegyületet egy 2-ó szénatomos alkil-aminnal reagáltatjuk, elkülönítjük az (I) általános képletű vegyületet, és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk át. Az alkalmazott alkil-amin előnyösen izopropil-amin vagy tercier butil-amin. Az Rí csoport előnyös jelentése 4-(karbamoilmetil)-fenil-, fenil-, vagy 4-(2-metoxi-etil)-fenil-, csoport. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
