201291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-fluor-acil-béta-halogén-vinil-alkil-éterek előállítására
HU 201291 B terc-butil-éter, 1,2-dimetos-etáo, továbbá észterek, így ecetsav-metil-észter, ecetsav-etil-észter vagy dimetil-karbonát. A terniikus dehidroklórozás általában hígítószer nélkül valósítható meg. A halogénezés reakcióhőmérséklete általában -30 és +80 °C között, előnyösen -20 és +20 °C között van. A legtöbb halogénezés megvalósítható 0-20 °C közötti hőmérsékleten. A halogénezés során előnyösen légköri nyomáson dolgozunk. Azonos feltételek érvényesek a szerves bázissal, elsősorban tercieraminnal vagy amidinnel végzett dehidrohalogénezés reakció-hőmérsékletére is. A termikus dehidroklórozást ennél magasabb hőmérsékleten, általában 70-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általába# 0,5-5 óra. Ha azonban a dehidrohalogénezéshez bázisként viszonylag kis reakcióképességú tercier-amint alkalmazunk, a reakcióidő elérheti a 24 órát is. A halogénezés megvalósításához általában 1 mól (II) általános képletú vegyületet 1 mól halogénezőszerrel reagáltatunk. A halogénezőszer azonban, elsősorban szulfuril-kloriddal végzett klórozás esetén, alkalmazható csekély feleslegben is. A szerves bázissal végzett dehidrohalogénezés esetén a bázis és a (III) általános képletű vegyület mólaránya legalább 1:1, előnyösen 1,1:1, és legalább 1,5:1. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során általában úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet adott esetben hígítószerben felvesszük és kevertetés közben hozzácsepegtetjük az adott esetben hígítószerben felvett halogénezőszert. A halogénezés során általában hőfejlődés következik be. A halogénezőszer adagolásának sebessége a reakció lejátszódásának sebességéhez igazodik, vagyis csak akkor adagolunk további halogénezőszert, ha a korábban bevitt halogénezőszer reagált. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet általában kevertetjük és a (III) általános képletű vegyületet a dehidrohalogénezés előtt kívánt esetben izoláljuk. A szerves bázissal végrehajtott dehidrohalogénezést úgy valósítjuk meg hogy az általában nem izolált nyers halogénezett termékhez adott esetben hígítószer jelenlétében, előnyösen -20 és +20 °C közötti hőmérsékleten kevertetés közben hozzácsepegtetjük a szerves bázist. A reagensek adagolhatók azonban fordított sorrendben is, vagyis a szerves vázist adott esetben hígítószerbeu felvesszük és a (III) általános képletű halogénezett terméket hígítószerben kevertetés közben hozzácsepegtetjük. A dehidrogénezés általában a szükséges mennyiségű szerves bázis adagolása után befejeződik, és szükséges mennyiségű szerves bázis adagolása után befejeződik, és így a reakcióelegy több órás kevertetése felesleges. A feldolgozást a szokásos módon végezzük, vagyis a reakcióelegyet sav, például sósav hozzáadásával semlegesítjük, vagy enyhén savas pH-ra állítjuk, a szerves fázist szokásos szerves oldószerrel hígítjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Csökkentett nyomáson végzett frakciónál! desztillációval kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A hidrogén-klorid termikus lehasítása során általában úgy járunk el, hogy a klórozott nyerstcrmé-3 két csökkentett nyomáson a hidrogén-klorid-lehasadás befejeződésig melegítjük. A klórozott nyersterméket általában vízsugárvákuumban visszafolyatás közben forraljuk, majd frakcionáltan desztilláljuk. A forralás gyakran felesleges, és a dehidroklórozás már a csökkentett nyomáson végrehajtott desztilláció közben lejátszódik. Ismételt desztillációval egységes (I) általános képletű terméket (Hal = klóratom) kapunk. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű béta-fluor-acil-béta-halogén-vinil-alkil-éterek folyadékok vagy alacsony olvadáspontú vegyületek. A többszörös funkcionálitás (enol-éter, különböző reaktivitású karbinilcsoportokkal kapcsolt alfa-halogén-keton vagy 1,3-dikarbonil-vegyület, vinilog-karbonsav-észter) következtében az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatással rendelkező hatóanyagok előállításához alkalmazható fontos kiindulási anyagok Az (I) általános képletű vegyületek felhasználásának egyik példáját szemlélteti a C reakcióvázlat. 1. példa 25,5 g (0,15 mól) 4-etoxi-l,l,l-trifluor-but-3-én-2- on 150 ml diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 21,0 g (0,155 mól) szulfuril-klorid 90 ml diklór-metánban felvett elegyét csepegtetjük kevertetés közben 30 perc alatt. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 0 ”C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert és a reagálatlan szulfuril-kloridot vízsugárvákuumban messzemenően ledesztilláljuk és így 38,3 g világossárga olajat kapunk. A termék összetétele 1H-NMR spektrum (CDCI3) alapján határozzuk meg, amely a 3,4-diklór-4-etoxi-l,Í,ltriíluor-bután-2-on 1:1 arányú diasztereomerelegynek megfelelően 1,1-1,5, 3,5-4,2, 4,75-5,0 és 5,75-5,9 ppm között 3:2:1:1 arányú jeleket mutat. A 3- klór-4-etoxi-l,l,I-trifluor-but-3-én-2-on mennyisége az elegyben 5% alatt marad. A diasztereomerclegyet 1,3 mbar nyomáson végzett desztillálással bomlás nélkül megszabadítjuk az oldószer-maradékoktól. 2. példa Az 1. példa szerint előállított 3,4-diklór-4-etoxil,l,l-trifluor-bután-2-ont (38,0 g) vízsugárvákuumban lassan desztillálva 23,9 g enyhén sárga 3-klór-4- etoxi-l,l,l-trifluor-but-4-én-2-ont kapunk, amelynek forráspontja 84-87 °C/13,3 mbar, no = 1,4380. *H-NMR (CDCI3): Ó « 1,55 t (3H, J = 8 Hz), 4,40 q (2H), 8,00 ppm s (1H). ÍR (CCU): vco — 1710 cm"1. 3. példa 39,0 g (0,2 mól) 4-n-butoxi-l,l,l-trifluor-but-3- én-2-on 200 ml diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben 28,0 g (0,21 mól) szulfuril-klorid 60 ml diklór-metánban felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert és a reagálatlan szulfuril-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot csökkentett nyomáson lassan desztilláljuk. így 42,5 g enyhén sárga 4-n-butoxi-3-klór-l,l,l-trifluor-but-3-én-2-ont kapunk, 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
