201245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként dimetil-1-(dimetoxi-foszfonil)-4-klór-benzil-foszfátot (claniclort) tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201245 A 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként dimetil-1-(dimetoxi - foszfonil)-4-klór-benzil-foszfátot (Claniclort) tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy az ismert módon előállított Claniclort a szokásos hordozó-, vivő és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve, mikroszomális enziminduktorként alkalmazható, vagy antitireoid hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A Claniclorról hatását tekintve, mint a lipid anyagcsere szabályozására alkalmas, a humán szív- és érrendszeri betegségek kezelésére szolgáló antiatherogén készítmények hatóanyagaként felhasználható vegyületről számoltak be az irodalomban (Drugs of Fut. 7(4) 271 1982). Ezen túlmenően a 4.067.971 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint ischemias megbetegedések gyógyítására, a 4.113.861 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint diabetes kezelésére, a 4.137.809 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint sarlósejtes anaémia kezelésére is alkalmasnak találták. A Clanlclor előállítása történhet a 15.370 számú európai, a 2.079.285 számú angol és a 4.416.887 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint. Az arteriosclerosis patogenezisében a két legfontosabb rizikófaktor a vér magas koleszterin szintje és zsírtartalma (hipertrigliceridémia) helyett nagyobb jelentőséget tulajdonítanak az alacsony (LDL) és az igen alacsony denzltású lipoproteinek (VLDL) vérben való felszaporodásának és bizonyos magas denzitású lipoproteinek (HDL) megfogyásának, vagyis a VLDL + LDL HDL hányados az ún. aterogén faktor növekedésé1 nek. A Claniclor csökkenti a vér triglicerid szintjét és az LDL-koleszterin értékét, míg a foszfolipid koncentrációt, a HLD-koleszterin értéket, valamint az ossz koleszterin mennyiséget növeli. így az aterogén faktor is jelentősen csökkenti, ezért alkalmas különböző eredetű és helyű arteriosclerosis (diabetes, szív- és érrendszer) ill. hiperlipidómiás, koleszterinémiás állapotok kezelésére. Hatását elsősorban a lipidek szintézisének gátlása útján fejti ki, mivel jelentősen csökkenti a májszövet összlipid és koleszterin tartalmát. Egyes kutatók szerint, a koleszterin részleges lebontási sebességének fokozódása is felelős lehet a hatásért. Az ischemias szívbetegségekben, a fenti hatása mellett, a vér deoxigenizációs sebességét növelő kedvező hatása is érvényesül, azaz a vérből, az O2 felszabadulás sebességét növeli az ischemias területeken. A sarlósejtes anémia genetikusán meghatározott ismeretlen aetiológiájú megbetegedés, amelynek tünete az erythrocyták irreverzibilis deformitása azáltal, hogy az erythrocyta membrán fokozottan permeábilissá válik a Ca2+ iránt. (4137309 sz. USA-beli szabadalmi leírás) A szerves foszfát vegyületek gátolják a kalciumfoszfát sók kóros felhalmozódását a sarlósejtes anémiában szenvedő betegek erythrocytáiban. Ez a hatása a difoszfátok kalcium anyagcserét befolyásoló hatásával függnek össze, amely hipercalcaemias állapotokban Is érvényesül. A Claniclor a fent említett betegségek kezelésére, mint gyógyszer ez ideig nem került forgalomba, ami feltehetően a megfelelő hatás kiváltásához szükséges huzamos Ideig (kb. 4— 6 hét) tartó kezelés alatt fellépő kedvezőtlen mellékhatásokkal magyarázható. A Claniclor eddig tárgyalt hatásaiból Ili. a molekula szerkezetéből nem következik az általunk leírt enziminduktor III. antitireoid hatás. Az enzimreduktor hatása révén a biotranszformáció I. és II. fázisában résztvevő enzimek aktivitását, mennyiségét növeli (dózlsfüggően). Ez egy fehérjeszintézist serkentő hatás. Az antitireoid hatása, amely egy szűk dózishatáson belül jelentkezik, a tiroxin perifériás metabollzmusának reverse trijódtlronin (rT3) irányba történő eltolásával magyarázható. Feltételezésünk szerint nem hat közvetlenül a pajzsmirigyre. A találmány célja hatóanyagként Claniclort tartalmazó olyan gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás kidolgozása, amelyek mikroszomális enziminduktorként, vagy antitireoid készítményként alkalmazhatók. A találmány alapját egyrészt az a felismerés képezi, hogy a Clanlclor terápiás dózisban indukálja a mikroszomális enzimrendszert. A kezeléseket hím Wistar patkányokkal, 200 mg/kg/nap és 400 mg/kg/nap dózissal, per os, 5 napon át végeztük. Enzimaktivltás növekedéseket mértünk, a biotranszformációs enzimek I. és II. fázisában. A Claniclor 70%-os aktivitásnövekedóst hozott létre a mikroszomáiis monooxigóngáz-rendszer anilin—hidroxlláió kapacitásában, 90%-os növekedést az etilmorfin demetilálásában. A citokróm P-450 menynyisóge 20—50%-kal növekedett. A biotranszformáció II. fázisának indukciója az uridin-difoszfo-glucuronil transzferáz aktivitásának dózisfüggő növekedésében mutatkozott meg. A szokásosan előállított mikroszóma kezeletlen patkányokból, p-nltrofenolt szubsztrátkónt alkalmazva, 30 nmól/min/mg aktivitással rendelkezett. A 200 mg/kg/nap Claniclor kezelés 55 nmol/mln/mg-ra, a 400 mg/kg/nap kezelés 77 nmol/mln/mg-ra növelte az enzim aktivitását. Egereken végzett hexobarbiturát alvásidő vizsgálat egyértelműen bizonyította a szer enzimlndukciós képességét. Az alvásidő 30— 40%-kal csökkent. A fenti vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a Clanlclor hatékony mikroszomális enziminduktor. Humán felhasználásban alkalmas lehet különböző vegyszermórgezósek kivédésére, újszülöttkor! sárgaság jóirányú befolyásolására, valamint a genetikusán determinált „las-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
