201245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként dimetil-1-(dimetoxi-foszfonil)-4-klór-benzil-foszfátot (claniclort) tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201245 A 4 san metabolizáló” egyéneknél az ilyen irányú anyagcsere folyamatok normalizálására. A találmány további alapját az a felismerés képezi, hogy a Clanlclor az enzlminduktor hatás mellett befolyással van a tiroxin (T4) hormon 5 perifériás metabollzmusára is. 200 mg/kg Clanlclort naponta egy alkalommal 5 napon át, per os adtunk 200—220 g átlagos testtömegű Wistar patkányoknak. Hím patkányoknál a kezelés hatására a szérum T4 10 szint (nmol/1 ±S.E.) 35,9 + 4,22-ről 65,4 ±3,76- ra, 81,8%-kal szignifikánsan növekedett, a T3 értékek mérsékelten változtak. A nőstény csoportoknál a T4 szint (nmol/1 ±S.E.) 28,7 ±2,73- ról 35,0 ± 3,87-re 22%-kal szignifikánsan emel- 15 kedett, a T3 szint (nmol/1 ±S.E.) 9,7±1,6l-ről 6,3±1,28-ra 34,8%-kal szignifikánsan csökkent. Mindkét csoportnál a reverse T3 (rT3) tangencionálls növekedést mutatott. Az experimentális adatokból kitűnik, hogy a 20 Clanlclor már rövid Ideig tartó kezelés (5 nap) után Jelentősen gátolja a tlroxinnal a perifériás monodejodinációját, amely hatása révén alkalmas lehet pajzsmirigy túlműködésben szenvedő betegek kezelésére. 25 A Clanlclor hatására csökken a biológiailag legaktívabb pajzsmirigy hormon a T3 koncentráció, azáltal, hogy a T4 konverzió a hatástalan rT3 irányába tolódik el, ezért 1 -metil-lmidazol-2-tlol tartalmú gyógyszerkészítmények mel- 30 lett elsősorban adjuváns szerként alkalmazható a kezelés időtartamának lerövidítésére, illetve a hypertlreotikus tünetek gyors mórsóklósóre. Minthogy az 1-metll-lmidazol-2-tiol hatóanyagtartalmú antitireoid gyógyszerkészítmó- 35 nyék a fenti perifériális hatással nem rendelkeznek (Megyeri Klára: Pajzsmirigy megbetegedések Medicina Bp. 1986.36. old.) ezért a Clanlclor kiegészíti és kedvezően befolyásolja azok terápiás hatását. 40 A fenti alkalmazási területeken túlmenően a TSH szint változatlansága esetén a Clanlclor centrális hypertireozisban szenvedő betegeknél önálló gyógyszerként is alkalmazható. A Clanlclor enziminduktorként történő fel- 45 használását, valamint antitireoid szerként való alkalmazását a zsíranyagcserére kifejtett hatása nem, vagy előnyösen befolyásolja. A Clanlclor toxicitását, terápiás hatékonyságát és farmakoklnetlkáját figyelembe véve (az 50 experimentális állatkísérletek alapján) enziminduktorként történő alkalmazásában felnőtteknek 100 mg dózisú gyógyszerkészítmény (tabletta, kapszula, drazsé stb.) adagolása javasolható naponta kétszer. Újszülöttkori sárga- 55 Ságban az 50—100 mg testtömeg kg-onkénti dózis javasolható. Az antitireoid hatás kifejtéséhez naponta háromszor 100 mg dózis szükséges 70 kg-os testtőmegű felnőttre vonatkoztatva. 60 1. példa Hatóanyag előállítása (15.370 számú európai szabadalmi leírás 4. példája szerint) 4,4 g (40 mmol) dimetil-foszfonát és 5,17 g (40 mmol) di-n-butil-amin oldatához 0°C-on 9,96 g (40 mmol) dimetll-4-klór-benzoil-foszfonátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át 0‘C-on kevertetjük, majd a kivált -anyagot szűrjük és diklór-metán-éter 1:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 10 g Op.: 81—82°C rí NMR (CDCI3): 7,5—7,3(m,4H); 5,58—5,4 (m-1H); 3,95—3,5 (m,12H). 2. példa 100 mg-os hatóanyag tartalmú tabletta összetétele tablettánként: Clanlclor 100 mg mikrlkrlstályos cellulóz 100 mg polivinllpirrolidon 10 mg kalcium-foszfát 30 mg talkum 8 mg magnóziumszterát 2 mo 250 mg 1000 g kristályos hatóanyagot, 1000 g vízmentes kristályos cellulózt, 300 g kalcium-foszfátot 100 g polivinilpirrolidonnal homogenizáló gépben homogenizáljuk. Ezután a granulákat szárítjuk, a szárított anyaghoz 80 g talkumot és 20 g magnóziumsztearátot adagolunk, majd homogenizálás után tablettázó gépen szokásos módon 250 mg-os tablettává nyomjuk. 3. példa 100 mg-os hatóanyagtartalmú kapszula összetétele kapszulánként: Claniclor 100 mg polivinllpirrolidon 2 mg burgonyakeményítő 27 mg magnéziumsztearát 1 mg 130 mg A gyártási tétel nagyságának megfelelően a hatóanyagot az előzetesen összekevert segédanyagokkal homogenizáljuk és a kész granulákat megfelelő készülékben kemény zselatinos kapszulákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás hatóanyagként dimetil-1-(dimetoxi-foszfonil)-4-klór-benzil-foszfátot (Clanlclort) tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított Claniclort a szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve mikroszomális enziminduktorként alkalmazható vagy antitireoid hatású gyógyszerkészítményekké alakítjuk. Rajz nélkül 3
