201242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Nifedipint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201242 B

3

4

Hajtógáz, így például halogénezett szénhidrogének alkalmazásakor azonban sok határfeltételre is ügyelni kell Ez azért fontos, hogy megakadályozzuk a Nifedipin kiválását vagy a fázis szétválását. A hajtógáz alkalmazáskor reprodukálható adagoláshoz különösen előnyös a következő összetételű gyógyászati készítmény;

1-5 tömeg% Nifedipin,

25-40 tömeg% polietilén-glikol,

40-25 tömeg% etanol és

30-50 tömeg%, előnyösen kb. 35 tömeg% hajtóanyag.

A találmány szerinti eljárásban fontos követelmény, hogy a hatóanyagkészítmény előállításához fényvédő, illetve fényzáró tartályt alkalmazzunk, és az eljárást előnyösen úgy folytathatjuk le, ha a hatóanyagot stabil oldatként helyezzük a fényvédő tartályba és adagoló berendezéssel juttatjuk a kinyomó csőbe.

A gyógyászati készítmény pumpás spray formában történő előállításához megfelelő viszkozitásról kell gondoskodni azért, hogy a hatóanyag reprodukálható mennyiségét adagolhassuk. A pumpás spray gyógyászati készítmény adagolásához előnyösen 5-20 mg Nifedipint, 70-300 mg poli-etilénglikolt, előnyösen polietiléngükol 600 és 400 elegyét 5:4-4:5 arányban, 30-135 mg etanolt, 5-20 mg vizet és adott esetben 3-20 mg glicerint, valamint adott esetben 2-20 mg szacharint és adott esetben 1-12 mg ízanyagot, borsmentaolajat alkalmazunk.

A találmányt a következő kiviteli példákkal szemléltetjük:

1. példa

Melegítés közben feloldottunk 1 tömegrész Nifedipint 15-35 tömegrész 300-600 átlagmolekulasúlyú polietilén-glikollal, majd alkohollal hígítottuk és alumíniumdobozba töltöttük. A dobozt pumpás adagolószeleppel lezártuk. A szelep szívócsöve a folyadékba merült. Egy pumpalökettel aeroszolként 4 mg Nifedipint lövelltünk ki és szublingálisan alkalmaztuk. Az oldat stabil volt, de ízre nem volt megfelelő.

la) példa

A következő összetételű készítményt állítjuk elő az 1. példa szerint;

0,1 g Nifedipin

3,5 g PEG 300

6.4 g etanol

lb) példa

A következő összetételű készítményt állítjuk elő az 1. példa szerint:

0,1 g Nifedipin

3.5 g PEG 600

6,4 g etanol

A polietilén-glikol koncentráció-tartomány felső határértékét alkalmazva is könnyen porlasztható készítményt kapunk.

2. példa

150 mg-os adagolópumpával ellátott pumpás spray előállításához több elegyet állítunk elő, amikoris a 400 molekulatömegű polietilén-glikolnak és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

a 600 molekulatömegű polietilén-glikolnak elegyként történő adagolásakor a viszkozitás csökkentése érdekében alkoholt és vizet adagoltunk. Alkalmazásonként 150 mg-nyi következő összetételű készítményre jó porlaszthatóságot és reprodukálható adagolást állapítottunk meg: 10 mg Nifedipin, 70- 100 mg polietilén-glikol, különösen polietién-glikol 600 és polietilén-glikol 400 elegy esetén 5:4-4:5 arányban, 30-40 mg etanol, 5-20 mg víz és adott esetben 3-5 mg glicerin, valamint 2-5 mg szacharin és adott esetben 1-3 mg ízanyag, így borsmentaolaj.

3. példa

Hajtógázas spray előállításához több, különböző elegyet próbáltunk ki. Az ilyen jellegű készítmények jelentős részénél azt tapasztaltuk, hogy a Nifedipin kikristályosodik vagy fázisszétválás történik, illetve szételegyedés lép fel. A következő összetételnél sikerült csak stabil és reprodukálhatóan adagolható készítményt előállítani: 2-5 tömeg% Nifedipin, 25-40 tömeg% polietilén-glikol, 40-25 tömeg% etanol és 30-50 tömeg%, előnyösen körülbelül 35 tömeg% hajtóanyag.

Többek között a következő készítményeket állítottuk elő a koncentrációtartományokon belül:

3a) példa Nifedipin PEG 600 etanol hajtóanyag

3b) példa Nifedipin PEG 600 etanol hajtóanyag

3c) példa Nifedipin PEG 600

3,3 tömeg%

30,0 tömeg%

33.3 tömeg%

33.4 tömeg%

3,0 tömeg%

27.0 tömeg%

33.0 tömeg%

37.0 tömeg%

5,0 tömeg%

40,0 tömeg% etanol 25,0 tömeg%

hajtóanyag 30,0 tömeg

A készítményekből a hatóanyag sem szobahőmérsékleten, sem +6°C-on nem válik ki.

4. példa

220 mg-os adagolópumpával ellátott pumpás spray előállításához feloldottunk 10 mg Nifedipint 66 mg polietilén-glikol 600-ban és 47 mg polietilénglikol 400-ban és hozzáadtunk 56 mg etanolt, majd 6 mg glicerint, 21 mg vizet, 4,5 mg nátrum-szacharátot és 3,5 mg borsmentaolajat.

Az ilyen összetételű pumpás spray, a 2. példa szerint előállított pumpás spray-kkel ellentétben, stabilabb volt alacsony hőmérsékleten, és a Nifedipin alacsony hőmérsékleten sem vált ki az oldószerből.

Hajtógázként a már említett fluorozott halogénszénhidrogének mellett alkalmazhatunk dietilétert és speciálisan diklór-fluor-metánt, triklór-fluor-metánt, 1,1,2,2-diklór-tetrafluor-ctánt és ezek elegyek is.

A javasolt polietilén-glikol helyett, különösen a polietilén-glikol 400 és 600 elegye helyett a követ-3