201242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Nifedipint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201242 B A találmány tárgya eljárás hatóanyagként Nifedipint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A Nifedipin ismert a koronaér gyógyászatban és ismertek például a 28.22.882. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból a Nifedipint tartalmazó szilárd készítmények, valamint ezek előállítására szolgáló eljárások. A Nifedipin 4-(2-nitrofenil)-2,6-dimetil-3,5-di(metoxi-karbonil)-l,4-d ihidropiridin és ismert továbbá, hogy ez a vegyidet nagy mértékben fényérzékeny. Ezért már több javaslat született, hogy a vegyületet sikeresen alkalmazhassák. A javaslatok alapján kiküszöbölik a fény által kiváltott bomlás hatására létrejövő hatékonyságcsökkenést és a hatékonyság veszteséget. A 22.82.882. sz. német szövetségi köztársaságbeü közzétételi iratból egy olyan készítmény összetétel vált ismertté, amelyben a Nifedipint szilárd készítményként, polivinil-pirrolidon-metil-cellulózzal, hidroxi-propil-cellulózzal és hidroxi-propil-metil-cellulózzal keverik össze. A keverésnél még különböző felületaktív szert, főleg olajat alkalmaznak. Ezt az adagolási formát elsősorban azért választották, hogy a gyógyszerkészítmény felhasználhatóságát javítsák a reszorpció után. ez a forma egyébként a fénystabilitást tekintve nagyon hátrányos. Orális adagoláshoz a tabletták és a pirulák mellett a kapszulákat is javasolták. A kapszulák burkolatába színezéket dolgoztak be, hogy ezáltal meggátolják a fény hatására létrejövő bomlást. Ilyen készítményt említ a 22.09.526. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás. Ebben a készítményben az opálosítószer mellett a kapszula burkolatába színezékként s 15985 sárga-narancsot adagoltak, ugyancsak orális adagolásra alkalmas készítményt ismertetnek a CA. 97: 78923a irodalmi helyen. Itt bevont, szilárd részecskéket állítanak elő, amelyek Nifedipint és egy polimert tartalmaznak. Az ilyen jellegű kapszulák általában hőérzékenyek, és így a hatóanyag elbomlásával szemben nem nyújtanak teljes biztonságot. A Nifedipin aeroszolos adagolását megemlítik az Am-Rev. Respir. Dis. 1983,127(1) 14-17 és a J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982,221(2), 410-15 irodalmi helyen. Itt azonban a Nifedipint nem oldatban, hanem oldatlan állapotban alkalmazzák. Ezekkel a készítményekkel a Nifedipin adagolás nem oldható meg, és az adagolás utáni gyors hatás nem érhető el. A találmány célja, hogy olyan eljárást dolgozzunk ki az említett típusú gyógyszerkészítmény előállítására, hogy a hatóanyag bomlását tekintve nagyfokú biztonságot nyújtsunk és amellyel a gyógyszerkészítmény hatásának időtartamát, illetve a készítmény működésének sebességét széles tartományban biztosítjuk. A találmány szerint előállított készítménnyel gyors hatóanyagfelszívódás érhető el. A készítménynek olyan előnnyel kell rendelkeznie, hogy korlátozás nélkül és orvosi segítség igénybevétele nélkül gyorsan adagolható legyen. Ezt a feladatot a találmány szerinti eljárással úgy oldottuk meg, hogy a hatóanyagot polietilénglikolt és/vagy glicerin-polietilén-glikol-oxi-sztearátot tartalmazó oldószerben feloldjuk, és oldat formájában vivőgáz-áramban, illetve hajtógáz-áramban szusz-1 pendáljuk. A készítményt adott esetben gyógyászati segédanyagokkal, különösen ízanyagokkal, lágyítókkal, oldószerekkel vagy kasírozószerekkel, adagolható aeroszolként állítjuk elő. Azáltal, hogy a hatóanyag adott esetben gyógyászati segédanyagokkal, különösen ízanyagokkal, lágyítókkal, oldószerrel vagy kasírozószerekkel aeroszolként áll rendelkezésre, a hatóanyagot fényzáró burkolatban állítjuk elő, és réteg nélküli szétporlasztással közvetlenül és gyorsan hat. Ezenkívül inhalálásnál vagy szublingvális alkalmazásnál gyors az aeroszol reszorpciója. Kasírozószer esetén a rétegezett hatóanyagokat tartalmazó részecskéknek egy bizonyos része úgy adódik le, hogy csak késleltetve fejtik ki hatásukat. A fényzáró tartályba, így például aeroszol dobozba történő csomagolás lehetővé teszi, hogy a hatóanyagot hőmérsékleti ingadozáskor is stabilan tartsuk, és így jelentősen megkönnyítődik a hatóanyag gyakorlati alkalmazhatósága is. Az aeroszoldoboz hajtógázzal töltött, a pumpás működésű doboznál a légkör levegője szolgál vivőgázként. A Nifedipin speciális esetében olyan hatóanyagról van szó, amely csak korlátozottan oldódik vízben. Az ilyen korlátozottan vízoldható hatóanyagoknál inhaláláskor nagyon előnyös, ha az oldási viszonyokat megjavítjuk, és így elősegítjük a tüdőben a reszorpciót. Erre a célra különösen előnyös, ha az oldószerben feloldott hatóanyagkészítmény cseppszuszpenzióként kilövődik. Ekkor oldószerként előnyösen glicerin-polietilén-glikol-sztearátot alkalmazunk. Különösen egyszerű módon történik a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható oldószerben, különösen polialkoholban történő oldása és oldatként vivőgáz-áramban történő szuszpendálása. Megfelelő gyógyászatilag elfogadható oldószer kiválasztásával, viszonylag egyszerű berendezéssel is biztosíthatjuk a kívánt adagolást. A (0,2-10). 10"6 m előnyösen (0,5-5) . 10'6 m cseppméret előállítása érdekében úgy járunk el, hogy a burkolatban a feloldott részecskéket már emulzióként állítjuk elő. Az ilyen jellegű emulziók úgy keletkeznek, hogy a feloldott részecskék vagy már az emulzióban (0,2^10.10"6 m részecskeméretben vannak jelen, vagy közvetlenül a vivőgázáram kilövelésnél (0,2^-10). 10"6 m előnyösen (0,5-5) . 10-6 m méretű részecskék keletkeznek. Vivőgázáramként, mint már említettük, ismert módon a fluorozott szénhidrogén alapú hajtógázokat vagy a sűrített levegőt alkalmazhatjuk. A különböző alkalmazásra megfelelő dózist úgy állítjuk be, hogy alkalmazásonként, oldott részecskéket tartalmazó szuszpenzióban, inhalálásnál 0,2- 5 mg, előnyösen 0,5-5 mg hatóanyagot, transzdermális alkalmazásnál 20-100 mg hatóanyagot adagolunk. Különösen egyszerű módon az ilyen készítményt úgy alkalmazzuk, hogy a hatóanyagot szétporlasztjuk egy gyógyászatilag elfogadható gázhalmazállapotú hordozóval. Az alkalmazás ilyen formájához a hagyományos, már a nitroglicerin aeroszolként történő adagolásakor ismertetett berendezéseket alkalmazzuk, csupán egy megfelelő adagolást kell biztosítanunk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
