201098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyűrűs peptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201098 B 6 CH3-C0-Tyr(S03H)-Lys-Gly-Trp-Met-Asp-NI--------------------------1-metil-Phe-NH2 (II) általános képletű peptidek ahol R1 = Met, R3 = Met, R4 = Thr(SOsH), Különösen előnyős az alábbi képletű peptid: Tyr (SO3H )-Met-Glu-Trp-Met-Thr (SO3H )-NJ----------------------1 -metil-Phe-NH2 (III) általános képletű peptidek ahol R1 = Met, R4 = Thr(S03H), Különösen előnyős az alábbi képletű peptid: Tyr (SOsH )-Met-Gly-Trp-Glu-Thr (SO3H )-NJ_______________________1 metil-Phe-NH2 A R1 = Lys jelentésnek megfelelő (I) általános képletű peptidek esetében a Lys epszilon-végállású aminocsoportja kapcsolódik az Asp béta végállású karboxilcsoportjához és ily módon gyűrűs peptid jön létre. A (II) általános képletű peptidek esetében a Tyr(SOsH) alfa végállású aminocsoportja kapcsolódik a Glu gamma végállású karboxilcsoportjához, kialakítva a gyűrűs pepiidet. A (III) általános képletű peptidek esetében a Tyr(S03H) alfa végállású aminocsoportja kapcsolódik a Glu gamma végállású karboxilcsoportjához és ily módon alakítja ki a gyűrűs szerkezetet. Találmányunk továbbá az alábbi lineáris peptidekre vonatkozik: (IV) általános képletű peptidek ahol X = 1-4 COCH3 R1 = Lys, R3 = Met, (V) általános képletű peptidek ahol R1 = Met, R3 = Met, R4 = ThríSOsH), (VI) általános képletű peptidek ahol R1 = Met, R4 = Thr(S03H). A találmányunk szerint előállított peptidek állaton telítettségi érzést idéznek elő és a táplálékfelvétel visszaszorítására használhatók. Ezeket a vegyületeket állatok testsúlyának beállítására vagy csökkentésére alkalmazhatjuk. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények - különösen a táplálékfelvétel szabályozására vagy visszaszorítására alkalmas gyógyászati készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a fenti eljárással előállított (XI) általános képletű peptid Tyr(S03H) és R2 között vagy Tyr(S03H) és R3 között vagy R1 és R4 között képezett ciklizált származékát inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és a keveréket galenikus formára hozzuk. A leírásban használt .táplálékfelvételt visszaszorító mennyiség' kifejezésen a peptid azon mennyiségét értjük (tömegben kifejezve, az állat 1 kg testtömegére vonatkoztatva), amelyet a táplálékfelvétel visszaszorítása céljából az állatnak be kell adni. A fenti mennyiségek meghatározása az alkalmazás módja, a kezelendő állat fajtája és testtömege alapján a szakember kötelező tudásához tartozik. A CCK-8 telítettségét előidéző (fogyasztó) szerként történő alkalmazásával kapcsolatban az alábbi, a korábbi ismereteket összefoglaló irodalmi helyre hivatkozunk: Morley, J. E., .Minireview The Ascent of Cholecystokinin (CCK) From Gut to Brain' Life Sciences, 1982, 30, 479-493, különösen 485-488. oldal (1982). Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fentiekben meghatározott peptidek előállítására, oly módon, hogy a. ) szilárdfázisú gyantához kapcsolódó, megfelelő blokkolt lineáris peptidet készítünk; b. ) a lineáris peptidet a gyantáról eltávolítjuk és HPLC úton tisztítjuk; c. ) a lineáris peptidet valamely ciklizáló szerrel kezeljük és amidkötés képzésével és HPLC tisztítással gyűrűs peptidet nyerünk; d. ) a gyűrűs peptidet szulfátéijuk és HPLC úton tisztítjuk. a.) Szilárd fázisú gyantához kapcsolódó megfelelő blokkolt lineáris peptid előállítása: A peptideket szilárdfázisú szintézissel, a Merrifield, J.Am.Chem.Soc. 85, 2149-2154 (1963) irodalmi helyen leírt általános módszerrel állíthatjuk elő, azonban az irodalomban ismert bármely más ekvivalens kémiai szintézist is alkalmazhatunk. A szilárdfázisú szintézist az előállítandó peptid végállású karboxilcsoportján kezdjük oly módon, hogy valamely védett alfa-aminosavat amidkötéssel megfelelő gyantához kapcsolunk. E célra pl. benzil-hidrilamin (BHA) vagy metil-benzil-hidrilamin (MBHA) gyantát alkalmazhatunk. A BHA és MBHA gyantahordozók kereskedelmi forgalomban levő termékek és általánosan használatosak a végállású karboxilcsoporton helyettesítetlen amidot tartalmazó peptidek szintézise esetén. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált oldószerek - pl. metilén-klorid (CH2CI2), 2-propanol és dimetil-formamid (DMF) - mindegyike a Burdick és Jackson .Distilled in Glass* minőségnek felel meg és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
