201098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyűrűs peptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201098 B 4 ki, minthogy tömör szerkezetük következtében kémiai és enzimes lebontással szemben kevésbé érzékenyek. A gyűrűs peptidek biológiai értékesíthetősége a védett belső aminosav-maradékok által előidézett szöveti eloszlás következtében nagyobb. Ezenkívül a gyűrűs peptidek jól meghatározott alakjuk miatt a megcélzott receptorhoz nagyobb specifikussággal kapcsolódnak és ezáltal a kívánt hatást kísérő nemkívánatos biológiai aktivitások valószínűsége csökken. Ezzel ellentétben egy lineáris peptid általában mind központi mind perifériális receptorokkal rendelkezik és ezért egy adott peptid számottevő kereszt-reakcióképességet mutat egy másik peptid receptoraival szemben. Találmányunk a leírásban meghatározott specifikus szekvenciával rendelkező lineáris peptidekre és e peptidek gyűrűs formáira vonatkozik. Állatok táplálékfelvételét oly módon szoríthatjuk vissza, hogy az állatnak a takarmányfelvételt csökkentő mennyiségben valamely találmányunk szerint előállított pepiidet adjuk be. Találmányunk tárgya eljárás (XI) általános képletű a Tyr(SOsH) és R2 között vagy Tyr(S03H) és R3 között vagy R1 és R4 között ciklizált peptid-származékok mely képletben X jelentése CO-CH3, H R1 jelentése Lys, Met R2 jelentése Gly, Glu R3 jelentése Met, Glu R4 jelentése Asp, Thr(S03H), azzal a feltétellel, hogy Tyr(S03)H és R2 között képezett ciklizált származékok esetében leírásban az alábbi konfigurációk szerepelnek feltéve, hogy mást nem közlünk. Aminosav 5 a láncban Lys Orn Tyr (SOsH) Asp 10 Glu Ciklikus peptidet kialakító aminosav végállású csoportja £ amino (£ = epszilon) a amino (a = delta) oC amino (oC = alfa) ß karboxi (0 = béta) U karboxi (n = gamma) A találmányunk szerinti specifikus gyűrűs peptideket oly módon állítjuk elő, hogy a láncban levő aminosavak funkcionális csoportjait azokon a helyeken, amelyeken gyű- 15 rűs kapcsolódást nem kivánunk kialakítani, megvédjük és a védetlen aminosavakat gyűrűs szerkezet kialakítása céljából reagálni hagyjuk. A szilárdfázisú szintézis módszereknél a 20 különböző aminosavak reakcióképes oldallánc-csoportjait megfelelő vé dócsoportok kai megvédjük, ezek a védócsoportok az adott helyen a kémiai reakció lejátszódásét megakadályozzák, majd a védőcsoportokat a kívánt 25 reakció lejátszódása után eltávolítják. A láncban levő egyes aminosavak az adott aminosavra kidolgozott oldatfázisú szintéziseknél általánosan használatos szokásos védőcsoportokkal védhetők meg. A láncban levő védet- 30 len aminosavak megfelelően reagálva kialakítják a találmányunk szerinti gyűrűs peptideket. A leírásban az aminosavak, aktív csoportok, védőcsoportok és hasonlók megjelölé- 35 sere az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: X jelentése H Szimbólum Megjelölt molekula R1 jelentése Met vagy csoport R2 jelentése Glu AA aminosav R3 jelentése Met 40 Ac acetil R4 jelentése Thr(S03H); vagy Orn ornitin Tyr(S03H) és R3 között képezett ciklizált 2-klór-Z 2-klór-benziloxikarbonil származékok esetében Z benziloxikarbonil X jelentése H DMF dimetil-formamid R1 jelentése Met 45 Boc tért. butoxikarbonil R2 jelentése Gly TFA trifluorecet8av R3 jelentése Glu CH3 CN acetonitril R4 jelentése Thr(S03H); vagy Phe-NH2 (VII) R1 és R4 között képezett ciklizált származéN-metil-Phe-NH2 (VIII) kok esetében 50 Phe-NHCHs (IX) X jelentése CO-CH3 N-metil-Phe-NHCH3 (X) R1 jelentése Lys Az aminosavakat az általánosan hasznáR2 jelentése Gly latos 3 betűs rövidítésekkel jelöljük és minR3 jelentése Met denkor az L-izomert értjük feltéve, hogy R4 jelentése Asp/ 55 mást nem közlünk. előállítására, oly módon, hogy a megfelelő Találmányunk az alábbi gyűrűs peptidek nemszulfatizált terméket valamely szulfatálóelőállítására vonatkozik: szerrel kezeljük. A jelen találmányi leírás értelmében 60 (I) általános képletű peptidek gyűrűs peptidnek olyan peptidet tekintünk, ahol amelyben a peptid láncban levő egyik aminoX = CO-CH3 sav béta- vagy gamma-végéllésú karboxilcsoi1 = Lys, portja a peptidláneban levő másik aminosav R3 = Met, alfa-, delta- vagy epszilon-végállású amino-Különösen előnyösek az alábbi képletű pepticsoportjához kapcsolódik. A jelen találmányi 65 dek: 4
