201098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyűrűs peptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201098 B 2 Találmányunk új gyűrűs peptidekre és ezek előállítására vonatkozik. A gazdasági jólét bizonyos szintjét elérő országokban az elhízás az egészségvédelem igen jelentős költségtényezőjévé vált. Így pl. az Amerikai Egyesült Államok lakói közül kb. 34 millió ember a kívánatosnál legalább 20X-kal nagyobb testsúlyú olyannyira, hogy orvosi kezelésük ajánlatos [lásd: a legutóbbi NIH consensus konferencia, National Institutes of Health consensus Panel Report. 1985. február 13; lásd továbbá Science, 227: 1019- -1020 (1985)]. Ezeknél az egyéneknél az elhízottság hozzájárul a keringési megbetegedések, magasvérnyomás, hiperkoleszterolémia, nem inzulinfüggő diabetes (NIDD) és a méh-, mell-, epehólyag-, vastagbél-, végbél és prosztatarák fokozott gyakoriságú fellépéséhez. Ezenkívül az elhízás ill. a súlyfelesleg a lakosság pusztulási aránya szempontjából is kedvezőtlen olyannyira, hogy extrém vagy halálos mértékű elhízás esetén a halálozási arány az átlagérték 12-szeresét is elérheti. Nem inzulinfüggő diabetesben, magasvérnyomásban, hiperkoleszterolémiában, koronária artériás szívbetegségekben, köszvényben és osteoarthritisben szenvedő betegek gyógyítása során gyakran először a testsúly-csökkentést javasolják. Az orvos azonban csupán viszonylag kevés gyógyászati eszközzel rendelkezik a súlycsökkentés terén. A diétás étrend során használatos anyagok általában csupán rövid időn át végzett terápiában használhatók, azonban hosszú időn ét történő alkalmazásra alkalmatlanok tolerancia kifejlődése, a központi idegrendszerre kifejtett hatások és nemkívánatos mellékhatások miatt. így a sikeresen lefogyasztott betegek kb. 95%-a 12-84 hónap alatt eredeti testsúlyát visszanyeri. Krónikus terápiában várhatóan sikeresebben alkalmazhatók a táplálékfelvételt a test saját perifériás telítettségi jelzéseinek utánzásával csökkentő szerek, amelyek kevesebb kedvezőtlen mellékhatást mutatnak és a központi idegrendszerre nem hatnak. A kolekisztokinin (CCK) nevű polipeptid hormont először a sertés gyomorbélrendszeréból izolálták 33 aminosavból álló pepiidként [Mutt és tsai: Biochem J. (Proced. Biochem. Soc.), 125, 57-58. oldal (1971); Mutt és tsai: Clin. Endocrinol., Supplement, 5, 175-183 (1976)]. Perifériásán adagolt CCK patkányon, birkán éB majmon telítettségi érzést idéz elő [Jorpes Acta Chem. Scand., 18, 2408-2410 (1964); Della-Fera és tsai.: Science, 206, 471-73, (1979); Gibbs és tsai.: J. Comp. and Physiol Psychol., 84, 488-495 (1973)]. A CCK-8 ez a CCK-val analóg oktapeptid - infúziója sovány és elhízott embereken táplálékfelvétel-csőkkenést idéz elő [J. Smith, Int. J. of Obesity, 8, Supplement 1. 35-38 (1984)]. Elfogadott tény, hogy a CCK telítettségi érzést előidéző hatással rendelkezik és ezért emberen a táplálékfelvétel csökkentésére vagy visszaszorítására alkalmazható. A CCK-33 jelű polipeptid hormon aminosav-szekvenciája a következő: 1 5 10 Lys-Ala-Pro-Ser-Gly-Arg-Val-Ser-Met-Ile- 15 20 Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-Asp-Pro-Ser-His- 25 Arg-Ile-Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr(S03H)-Met-Gly- 30 33 Trp-Met-Asp-Phe-NH2. A CCK fragmensei - pl. a CCK-8 és CCK-7 ugyancsak telítettségi érzést előidéző hatást mutatnak. A CCK-8 aminosav-szekvenciája a következő: 26 27 28 29 30 31 32 33 Asp-Tyr( SOaH )-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2. A CCK-7 eggyel kevesebb aminosavat tartalmaz, mint a CCK-8, azaz a 26-helyzetű Asp-ot nem tartalmazó CCK-8-nak felel meg. Az ismert peptidek lineáris konfigurációjúak. A lineáris peptidek általában nagyon rugalmas molekulák és nincs jól definiált konformációjuk. A lineáris peptidben levő minden aminosav a környező közeg hatásának kitett egység és ezáltal a lineáris peptidek enzimatikus és kémiai lebontásokkal szemben sokkal érzékenyebbek a jól meghatározott konformációval i-endelkező molekuláknál. Ismeretes, hogy a CCK-33, CCK-8 és különböző analógjaik valamint a CCK-7 lineáris formái telítettségi érzést előidéző hatással rendelkeznek, ezek a peptidek azonban hatásukat csak rövid időn át képesek kifejteni. Ezenkívül a lineáris CCK-8 emberi gyomornedvek hatására nagyon gyorsan lebomlik. A fenti, telítettségi érzést előidéző vegyületek hatékony orális adagolása ezért kizártnak tekinthető. Fentiek miatt szükséges a telítettségi érzést hosszabb időn át kifejtő vegyületek előállítása ill. az ilyen hatású vegyületek hatékony orális adagolásának kidolgozása. Ciklikus peptidnek olyan peptideket tekintünk, amelyekben a peptid-láncban levő egyik aminosav béta- vagy gamma-végállású karboxilcsoportja amídkötés kialakításával a peptidláncban lévő másik aminosav alfa-, delta- vagy epszilon-vágállású aminocsoportjához kapcsolódik. A láncban levő két aminosav összekapcsolódása gyűrűs szerkezetet eredményez. A gyűrűs peptidek biológiai tulajdonságai lényegesen eltérnek lineáris analógjaik hatásától. A gyűrűs peptidek ridegebbek, jól meghatározott alakúak és a belül elhelyezkedő aminosav-maradékok a molekulát körülvevő környezettel szemben leárnyékoltak, védettek. Ezek a különbségek a peptidek biológiai tulajdonságaiban tükröződnek. A gyűrűs peptidek hatásukat hosszabb időn át fejtik 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
