201097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán inzulin-származékok és az azokat tartalmazó nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására
19 111' 201097 B 20 Néhány vegyület hosszú hatására vonatkozó, nyulakon végzett kísérletek eredményeit a 2. táblázat mutatja bt?. A glükóz értékek, 12 nyálból számítva, átlagos értékei a kezdeti %-os glükóz értékeknek. A tesztolda- 5 tokát 1,6% (w/v) glicerinnel tettük izotóniássá, tartósítószerként 0,3% (w/v) m-krezolt használtunk és 0,01 mólos nátrium-acetáttal pufl’eroltuk. 2. táblázat (1) általános képletű vegyület Zn** ng/ml Pll Kezdeti glükóz % lh 2h 4h 6h GlnA17,ThrB3°-Nll2 inzulin 80 4,5 65 63 68 83 GlnA17,LysB30-NH2 inzulin 80 4,5 60 56 73 86 Gln813,ThrB30-NH2 inzulin 6,7 4,5 91 92 92 90 ArgB27,ThrB30-NH2 inzulin 80 4,5 88 86 85 81 ArgB27,ThrB30-NH2 inzulin 8,5 4,5 62 64 66 67 ArgB27,LysB30-NH2 inzulin 80 4,5 85 83 81 79 ArgB27,LysBM-Nll2 inzulin 10,9 4,5 78 73 69 67 LysB27,ThrB30-NH2 inzulin 7,4 4,5 56 55 62 61 LysB27,LysB30-NH2 inzulin 9,5 4,5 72 65 65 60 LysB3ü-Nll2 inzulin 80 4,5 74 83 80 82 Vonatkozási inzulin ActrapidTM sertés : inzulin 15 7 58 56 87 100 Az inzulin vegyületek hatóképességét egérben vércukor csökkenés-teszttel állapítottuk meg (British l'haraiuacopoeia 19B0, A141-A142), Abból a célból, hogy minimálisra csökkentsük a hatóképesség' megállapításának problémáját olyan inzulinok esetén, melyek időzítése a standardtól eltérő, a hatóképesség vizsgálatokhoz cink hozzáadása nélkül készítettünk inzulinoldatokat. Olyan oldatokat készítettünk, amelyek 240 nmól/ml-t tartalmaztak 276 nm-es abszorpció mellett. Az ol- 35 dalok cink tartalma 8-10 jug/ral, amely a kristályos származékokból adódott. Néhány inzulinvegyület becsült hatását a 3. táblázatban mutatjuk be. 3. táblázat Hatóképesség inzulinhoz viszonyítva % Megbízhatóság határok P = 0,05, % GlnA17,ThrB30-NH2 inzulin 67 58-75 GlnA17,LysB30-NH2 inzulin 62 51-72 ArgB27,ThrB30-NH2 inzulin 122 102-145 ArgB27,LysB30-NH2 inzulin 84 74-94 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fizikai állandóit 4. táblázat tártál- 55 mázzá: 12
