201092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kortikoszteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 201092 B 14 arányú elegyét alkalmazva. így 2,0 g 9cC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17cC,21-[metil-orto-ü-(metoxi-karbonil)-propionát]-ot kapunk amorf szilárd állapotban. Ezt feloldjuk 55 ml metanolban és hozzáadunk 3,3 ml 0,28 LömegX-ban aluminium-kloridot tartalmazó vizes oldatot. A reakció 5 órán át szobahőmérsékleten lejátszódik, majd egy éjszakán át a reakcióelegyet állni hagyjuk. Ezután az anyagot 300 ml telitett sósvizes oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel való mosás és száritás után az oldószert ledesztilláljuk és igy 1,88 g kristályos terméket kapunk, amelyet etil-acetát és n-hexán elegyéból átkristályosítunk. A kapott céltermék súlya 1,78 g, olvadáspontja 227-230 °C és az alábbi vizsgálati adatai vannak. IR-spektrum: 3460, 2950, 1735, 1665 cm-1. NMR-spektrum (DMSO-d6,£): 0,88 (s, 18-CHs), 1,48 (s, 19-CH3), 2,57 (s, 17-0C0CzH«C00-), 3,40 (s, 17-COzCH3), 5,33 (s, llß-OH),. 6,0 (s, 4-CH), 6,2 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH). II 11. példa 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,6,20- -trioxo-l,4-pregnadién-17oC-[fi-(metoxi-karbonil)-propionát] előállítása 6,51 g 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17cC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadiénhez 61 ml THF-et, 9,23 g trimetil-orto-ß-(metoxi-karbonil )-propioná tot és 0,11 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakció szobahőmérsékleten 5 óra alatt játszódik le és utána a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az anyagot nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel való mosás és száritás után az oldószert ledesztilláljuk és igy 15,7 g maradékot kapunk. Ezt szilikagéles oszlopkromatográfiás úton benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyének segítségével megtisztítjuk, amikor is 5,79 g kristályos 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-1,4-pregnadién-17cC,21-[metil-orto-/3-(metoxi-karbonil)-propionát]-ot kapunk, amelynek az olvadáspontja 180-185 °C. Ebből a termékből 5,70 g-nyi mennyiséget feloldunk 180 ml metanolban és hozzáadunk 60 ml etil-acetátot, valamint 8,6 ml 0,28 tömegX-ban aluminium-kloridot tartalmazó vizes oldatot. A reakció szobahőmérsékleten 5 órán át játszódik le, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az anyagot 660 ml telített sósvizes oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Vizzel való mosás és száritás után az oldószert ledesztilláljuk és igy 5,41 g kristályos célterméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 175-179 °C és az alábbi vizsgálati adatai vannak. IR-spektrum: 3460, 2950, 1735, 1705, 1663 cm"1 NMR-spektrum (CDCh,&): 0,98 (s, I8-CH3), 1,50 (s, 19-CH3), 2,62 (s, I7-OCOCH2CH2COO-), 6,35 (s, 4-CH). II 12. példa 21-kl0r-9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi- 3,20- dioxo-1,4- pre gnadién- 17oC- [ ß- (metoxi-karbonil)-propionát] előállítása. A 10. példa szerint előállított 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,- 4-pregnadien-17oC-[ß-( metoxi-kar bonil)-propionát] 690 nig-nyi mennyiségéhez 10 ml metilén-kloridot és 0,51 ml trietil-amint adunk, majd jeges hűtés közben 0,51 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. 10 perc múlva a reakcióelegyet újra szobahőmérsékletre melegítjük és 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 30 ml metil-kloridot adunk, ezzel extraháljuk s az extraktumot előbb 1N-sósavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával és végül telitett sósvizes oldattal mossuk. Az oldatot megszáritjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, igy 729 mg 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadi0n-17cC-[ß-(metoxi-karbonil)-propionát]-21-metánszulfonátot kapunk amorf szilárd alakban. Ezt a terméket oldjuk 8 ml DMF-ben, hozzáadunk 404 mg litium-kloridot és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 11 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyből csökkentett nyomáson kidesztilláljuk a DMF-et és a maradékhoz metilén-kloridot adva, az oldatot alaposan kimossuk vizzel, majd megszáritjuk. Az oldószert leszűrjük és az igy 651 mg olajos anyagot kapunk. Ezt a terméket szilikagéles oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, amikor is 547 mg kristályos célterméket kapunk, amelyet még etil-acetát és n-hexán elegyéból átkristályosítunk. A végtermék olvadáspontja 215-216 ^ és az elemzés eredménye a C27H34O7CIF képlet alapján: C H Számi tottX 61,77 6,53 TaláltX 61,98 6,50 Továbbá a céltermék egyéb vizsgálati adatai IR-spektrum: 3460, 3000, 1745, 1680 cm"1. NMR-spektrum (DMSO-d6, &): 0,88 (s, I8-CH3), 1,50 , (s, 19-CH3), 2,61 (s, I7-OCOCH2CH2COO-), 3,55 (s, 17-COOCH3), 4,71 (s, 21-CH2-), 6,0 (s, 4-CH), 6,22 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH). II 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
