201092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kortikoszteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 201092 li 13. példa 21-kl0r-9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-[fi-(metoxi-karbonil)-propionát] előállítása. A 11. példa szerint előállított 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17cC-[fi-(metoxi-karbonil)-propionát] 5,31 g-nyi mennyiségéhez 105 ml metilén-kloridot és 3,86 mg trietil-amint adunk, majd jeges hűtés közben még 1,03 ml metánszulfonil-kloridot is. 10 perc múlva felmelegitjük a reakcióelegyet szobahőmérsékletre és 50 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet előbb lN-sósavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát telitett vizes oldatával, végül telített sósvizes oldattal mossuk, azután pedig megszáritjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és igy 6,31 g 9oC-fluor-16ß-iuetil-llß,l7oC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién- 17oC-[ ß- (metoxi-kar bonil )-propionát]-21-metánszulfonátot kapunk amorf szilárd állapotban. Ehhez a termékhez 45 ml DMF-et és 3,03 g lítium-kloridot adunk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten keverjük 15 órán át. Ezután a reakcióelegyből csökkentett nyomáson kidesztilláljuk a DMF-et és a maradékhoz metilén-kloridot adunk. Vízzel való alapos mosás után az oldatot megszáritjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és igy 5,7 g maradékot kapunk. Ezt szilikagéles oszlopkromatográfiás úton benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, amikor is 3,83 g kristályos célterméket kapunk, amelyet még etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositunk. A végtermék olvadáspontja 183-187 °C és az egyéb vizsgálati adatai az alábbiak: IR-spektrum: 3460, 2950, 1735, 1705, 1660 cm"1 NMR-spektrum (CDCb, 5): 1,03 (s, I8-CH3), 1,57 (s, 19-CH3), 2,65 (s, 17-OCOCH3), 4,07 (s, 21-CHz-), 6,50 (s, 4-CH). II 14. példa 21-kl0r-9c£-fluor-16oC-metil-llß,17cC-dihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17oC-^-(metoxi-karbonib-propionát] előállítása. 2,0 g 9oC-fluor-16oC-metil-llß,17o<:,21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadiénhez 20 ml THF-et, 2,45 g trimetil-orto-[ß-(metoxi-karbonil)-propionát]-ot és 0,03 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakció szobahőmérsékleten 5 órán át játszódik le, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük az anyagot és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum vízzel való mosása és a megszáritása után az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiás úton benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk és igy 1,71 g kristályos 9x.-fluor-16oC-metil-llß,- 17a.',21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17oC,21-[metil-orto-ß-(metoxi-karbonil)-propionát)-ot kapunk. Ehhez az anyaghoz 80 ml metanolt, 20 ml etil-acetátot és 4 ml 0,28 tömegX-ban alumínium-kloridot tartalmazó vizes oldatot adunk és az elegyet 40 °C hőmérsékleten keverjük 2 órán át. Ezután a reakcióelegyet telített sósvizes oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az eluátum vizzel való mosása és megszáritása után az oldószert ledesztilláljuk. igy kapunk 1,70 g nyers, kristályos 9oC-fluor-16oC-metil-llß,17oC,21-trihidroxi- 3,20-dioxo-1,4- preg nádién- 17c(-[ ß- (metoxi-karbonil)-propionát]-ot. Ehhez az anyaghoz hozzáadunk 25 ml metilén-kloridot és 1,27 ml trietil-amint, majd jeges hűtés közben még 0,34 ml metánszulfonil-kloridot. 10 perc múlva az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 30 percen át keverjük. Ezután 25 ml metilén-kloridot adunk a reakcióelegyhez és előbb lN-sósavval, majd nétrium-hidrogén-karbonát telitett vizes oldatával és végül telített sósvizes oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva kapunk 1,89 g 9oC-fluor-16oC-metil-llß,17oC,21-trihidroxi- 3,20- d ioxo-1,4 -preg nádién-17oC- [ ß- (metoxi-karbonil)-propionát]-21-metánszulfonátot amorf szilárd állapotban. Ehhez az anyaghoz 1,0 g litium-kloridot és 30 ml DMF-et adunk és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert és a maradékhoz metilén-kloridot adunk. Az oldatot alaposan mossuk vizzel és megszáritjuk. Ezután a metilén-kloridot is ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiás úton, benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva megtisztítjuk, igy 1,11 g kristályos formájú célterméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 210- -214 °C és az egyéb vizsgálati adatai a következők: IR-spektrum: 3460, 2960, 1740, 1670 cm"1. NMR-spektrum (CDCI3, &): 1,07 (s, I8-CH3), 1,55 (s, 19-CH3), 2,62 (s, I7-OCOCH2CH2COO-), 3,65 (s, 17-COOCH3), 4,03 ;(s, 2I-CH2-), 6,10 (s, 4-cfo), 6,27 (d-d, 2-CH). 16 lő. példa 21-kl0r-9cC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17oC-[,ü-(etoxi-karbonil)-butirát] előállítása. 2,0 g 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadiénhez 35 ml THF-et, 2,0 g trietil-orto-í-(etoxi-karbonil)-butirátot és 40 mg p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az eluátum vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
