201092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kortikoszteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201092 B lános képletű 17oC,21-dihidroxiszármazékokat már ismertették az Arzneim. Forsch., 32(1), 317. oldalán és az elővizsgálat nélkül közzétett 73765/79 sz. japán szabadalmi bejelentésben. Az (V) általános képletű ortosavészter-származék lehet pl. metil-ortokarbonát, etil-ortokarbonát, propil-ortokarbonát, trimetil-orto-[/}-(metoxi-karbonil)-propionát], trietil-orto-[/J-(etoxi-karbonil)-propionát], trimetil-orto-[-)(-(metoxi-karbonil)-butirát], trietil-orto-[it-(etoxi-karbonil)-butirát), stb. A reagenst a (IV) általános képletű 17cí,21-dihidroxi-származék egy móljára számított 1-3 mólnyi arányban alkalmazzuk. A (VI) általános képletű 17oC,21-ciklusos ortosavészter-származék előállítását célzó reakció végbemehet oldószerrel vagy anélkül. Oldószerként alkalmazható benzol, dioxán, tetrahidrofurán (THF), metilén-klorid, etil-acetát vagy hasonló. Savas katalizátorként alkalmazhatunk szerves szulfonsavat, pl. p-toluolszulfonsavat, benzolszulfonsavat, stb., vagy piridin-hidrogén-kloridot, kénsavat, stb. A reakcióhőmérséklet -10° és 70 °C közötti, a reakcióidő pedig 0,5 és 5 óra közötti. A hidrolízis foganatosításához alkalmazhatunk szerves karbonsavat, pl. ecetsavat, propionsavat, valeriánsavat, stb., szerves szulfonsavat, pl. p-toluolszulfonsavat, benzolszulfonsavat, stb. vagy szervetlen savat, pl. sósavat, kénsavat, stb. Az ilyen reakció sorén melléktermékként egyidejűleg 17£-hidroxi-származékok is keletkezhetnek a kívánt (la) általános képletű 21-hidroxiszármazékok mellett, ezért a nem kívánt 17ß-hidroxiszármazékok melléktermékkónti képződésének elnyomása céljából a reakcióelegy pH-ját célszerűen 5 és 6 közötti értéken tartjuk úgy, hogy a szerves karbonsavon, pl. ecetsavon, propionsavon, stb. kívül a reakcióelegyhez egy szerves savval képzett alkálifémsót, pl. nátrium-acetátot, kálium-propionótot, stb., vagy pedig Lewis-savat, pl. alumínium-kloridot, cink-kloridot, stb. alkalmazunk; a Lewis-sav hozzáadása az előnyösebb. Ha Lewis-savat alkalmazunk, oldószerként használható egy alkohol vagy ciklusos éter vizes oldata, pl. THF, dioxán, stb. vizes oldata; előnyösen egy alkohol vizes oldatát alkalmazzuk. Ilyen célra R^OH általános képletű - ahol R3 jelentése az (I) általános képletnél már megadott - alkohol alkalmazása kívánatos. Másfajta alkohol alkalmazása azért nem ajánlatos, mert létrejöhet egy transzészterező reakció és ennek következtében a reakciótermék szennyeződése. Az alkoholos oldat víztartalma általában 5 és 40 tömegX közötti legyen, a reakcióhőmérséklet 0 és 50 °C közötti, a reakcióidő pedig 0,5 és 4 óra közötti. (B) Ebben a lépésben előállítjuk az (Ib) általános képletű intermedier vegyületeket, amelyek képletében A, X, Y, R2, ni, n és R3 jelentése az (I) általános képlétnél már megadott, a 21-helyzetű R1 szubsztituen8 pedig -OSOzR4 képletű csoport, azaz ez a 21-szulfonátszármazékok csoportja, ahol R4 jelentése -CF3 5 vagy alkil-csoport. Az (Ib) általános képletű kortikoszteroidszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy az (A) lépésben kapott (la) általános képletű 21- -hidroxiszármazékot (R4S02)20 általános kép- 10 letű szulfonsav-hidriddel vagy R^OzX1 általános képletű szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk, amely képletekben R4 jelentése már megadott és X1 jelentése halogénatom. Ilyen szulfonsavszármazékként alkalmazható 15 pl. a metánszulfonil-klorid, p-toluolszulfonil-klorid, stb. A reagenst az (la) általános képletű 21-hidroxiszármazék egy móljára számított 1-3 mólarányban alkalmazzuk. Oldószerként aromás aminvegyületeket, pl. piri- 20 dint, vagy alifás tercier aminvegyületeket, pl. trietil-amint, stb. alkalmazzuk. Ezek higithatók halogénezett szénhidrogénekkel, pl. metilén-kloriddal, diklór-etánnal, stb. A reakcióhömérséklet szobahőmérséklet és -40 °C 25 közötti, a reakcióidő pedig 5 perc és 2 óra közötti. (C) Ebben a lépésben előállítjuk az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 30 (Ic) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A, X, Y, m, n, R2, R3, R5 jelentése az (I) általános képletnél már megadott, a 21-helyzetü R1 szubsztituens jelentése pedig -0C0R5 35 csoport, azaz ez a 21-karboxilátszármazékok csoportja. Az (Ic) általános képletű kortikoszteroidszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy az (A) lépésben előállított (la) általános képletű 21- 40 -hidroxiszármazékot (R5CO)zO általános képletű karbonsav-anhidriddel vagy R^OX1 általános képletű karbonsavhalogeniddel reagáltatjuk, ahol R5 jelentése már fentebb megadott és X1 jelentése halogénatom. Ilyen 45 karbonsavszármazékok pl. az ecetsav-anhidrid vagy butiril-klorid. A reagenst az (la) képletű 21-hidroxiszármazék egy móljára számított 1-3 mólarányban alkalmazzuk. Oldószerként aromás aminvegyületeket, pl. piri- 50 dint, vagy alifás tercier aminvegyületeket, pl. trietil-amint alkalmazunk, amelyeket hígíthatunk halogénezett szénhidrogénekkel, pl. metilén-kloriddal, diklór-etánnal, stb. A reakcióhómérséklet -30 és 50 °C közötti, a re- 55 akcióidő pedig 5 perc és 3 óra közötti. (D) Ebben a lépésben előállítjuk az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (ld) általános képletű vegyületeket, 60 amelyek képletében A, X, Y, m, n, R2, R3 jelentése az (I) általános képletnél már megadott és X2 jelentése halogénatom, azaz a 21-helyzetü R1 szubsztituens jelentése halogénatom, ez a 21-hely- 65 6 5
